【话险危夷】自体红细胞输注不会导致重症患者肺毛细血管楔压显著升高：一项随机交叉试验

摘要

背景和目的：输血相关性循环超负荷 (TACO) 是输血相关疾病的主要原因。虽尚不清楚哪种特异性因素起作用，但已证明输注红细胞 (RBC) 可诱导静水压超负荷。本研究旨在比较自体 RBC 输注与生理盐水对肺毛细血管楔压 (PCWP) 变化的差异。

材料和方法：在一项随机交叉试验中，接受冠状动脉搭桥手术的患者在术后转至重症监护室接受治疗，一组为首先进行300ml自体RBC输注（手术期间回收）后给予300ml生理盐水输注的治疗方案，另一组按相反治疗顺序进行。观察主要结局是PCWP变化的差异、次要结局指标是血管外肺水指数（EVLWI）和肺血管通透性指数（PVPI）的差异。

结果：自体RBC输注后PCWP的变化未高于生理盐水(ΔPCWP 0.3±0.4 vs. 0.1±0.4 mmHg)。与生理盐水相比，自体RBC输注后ΔEVLWI和ΔPVPI显著降低(ΔEVLWI 1.6±0.6 vs.0.2±0.4，p=0.02；ΔPVPI 0.3±0.1 vs. 0.0±0.1，p=0.01)。自体RBC输注与生理盐水相比，血液动力学变量和胶体渗透压无差异。 

结论：与生理盐水相比，自体RBC输注未引起PCWP显著增加，可以降低EVLWI和PVPI。我们的数据表明，与生理盐水相比，输注自体RBC可能减轻肺水肿。未来需要对同种异体RBC进行研究，以研究可能介导PCWP增加，引发TACO的其他因素。

引言

输血是一种挽救生命的治疗方法，同时输血也会导致不良事件。输血相关性循环超负荷 (TACO) 是输血相关疾病和死亡的主要原因之一，在重症监护室（ICU）中的发生率高达6%。容量超负荷可能是导致TACO的核心因素，静水压是TACO 血管外液病因学的关键组成部分，炎症过程可能促成了这一点。

多项研究表明，输血可能通过静水压以外的途径导致TACO。TACO病例报告中一半患者仅在输注1个单位红细胞 (RBC) 后被诊断为TACO，预期其是不会发生容量超负荷。TACO的发生率与血制品相关。在一项危重症患者的病例对照研究中，未接受输血的TACO患者输液量明显少于被诊断为循环超负荷的患者。此外，输血引起的促炎反应变得越来越重要。三分之一的TACO患者出现发热，如果白细胞减少，这与TACO发病率降低有关。综合证据表明，输血相关的急性肺损伤（TRALI）如炎症反应和血管通透性增强，导致肺水肿。

既往研究评估了同种异体RBC输注对静水压的影响，发现慢性贫血患者输血后肺毛细血管楔压（PCWP）升高3 mmHg，并提示危重患者在输注标准RBC后比输注新鲜RBC后的肺动脉压（PAP）升高。在一项志愿者研究中发现输注1U储存式RBC后平均PAP增加。静水压性肺水肿是由RBC血制品的特性还是由同种异体RBC输注过程引起，仍有待确定。为了排除RBC输注的异体方面原因，一项关于自体RBC输注与晶体输注对静水压影响的临床研究可能有助于明确输注后肺水肿的形成机制。在这项随机试验中，比较对计划进行体外循环（CPB）支持下冠脉旁路移植术的心脏手术患者术中输注新鲜自体红细胞与盐水对PCWP的影响。CPB过程中的全身炎症可导致内皮功能障碍，因此这些患者是有内皮功能障碍的危重患者，有发生TACO的风险。我们假设，与输注等量生理盐水相比，输注自体RBC会产生更严重的PCWP和肺水肿。

材料和方法

TACO试验是一项单中心、前瞻性、交叉、随机临床试验。本研究开展于荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（AMC）（2017年8月开始，2020年3月完成）。2017年5月1日在clinicaltrials.gov注册(NTC03135457)，并根据CONSORT指南实施，通过当地审查委员会批准 (NL59191.018.16)。所有患者知情同意。

研究人群

计划接受选择性非再灌注冠状动脉旁路移植手术的患者(≥18岁）符合入选条件。排除标准：严重心律失常、肺动脉高压、先天性心脏病、严重二尖瓣或三尖瓣病变的急诊心脏手术患者（可能干扰肺动脉导管(PAC)测量），PAC置入禁忌证，慢性肾脏病≥4期，术中需要大量输血或CPB持续时间≥2 h，接受大剂量糖皮质激素（可能影响血管通透性）。随机分组前排除术后血流动力学不稳定（平均动脉压<60mmHg，中心静脉压>20mmHg和去甲肾上腺素剂>0.3ug/kg.min）的患者。

随机干预

本试验采用交叉设计，将患者分配至输注300ml生理盐水，随后输注 300mlRBC(生理盐水:RBC组)；相反顺序治疗(RBC:生理盐水组)，并标准化的10分钟洗脱期。患者转入ICU后，由独立研究者采用密封信封法，按1∶1的分配比例将患者随机分组。患者和医护人员(ICU护士除外)对治疗顺序不知情。由于所给液体的不同方面，研究者无法设盲。

干预

根据协议，未参加本研究的麻醉医师为接受冠脉移植手术的患者实施全身麻醉。使用咪达唑仑、舒芬太尼、异丙酚、氯胺酮和罗库溴铵进行麻醉诱导，然后行气管插管，随后七氟醚、异丙酚和舒芬太尼维持麻醉。在超声引导下放置PiCCO动脉导管(慕尼黑，德国)和PAC (Edwards LifeSciences, Irvine, CA)。术中通过经食管心脏超声和术后胸片明确PAC的合适位置，并测量PCWP，左心房压是确定静水压的金标准。在35℃的亚低温下进行体外循环。心脏手术中使用血液回收装置，即费森尤斯连续自动输血系统(费森尤斯卡比AG, 巴特洪堡, 德国)，其中术后自体输血为非研究产品使用。这种自体输血系统可以收集血液，用生理盐水清洗，然后输血。进行高质量清洗以确保Hct≥60%。术后患者转入ICU，并在研究期间使用异丙酚镇静。自体RBC<300ml的患者被剔除，由另1名患者代替。

基于以前的研究，回收的血液以10ml/min的速率注入，降低对静水压力的影响，不激活机械传导，同时，该速度符合英国血液协会血液成分管理指南所建议的。血流动力学测量，包括被动抬腿试验(PLR)，在生理盐水输注和RBC输注前后进行，以评估液体反应性和容量状态。尽管绝对血流动力学值与血容量状态相关性较差，低血容量可能导致PCWP增加较少。PLR试验阳性定义为心排血量(CO)增加10%。根据2011年ISBT TACO定义，前瞻性筛查患者的TACO标准，直到输血后6小时，并使用2018年修订的监测病例定义回顾性筛查12小时。在第二次干预开始前退出，在随机化后触发排除标准的患者被排除，另1名患者代替。

病人数据收集

从患者电子数据系统中获取患者基本特征。PCWP是在呼气结束时呼气末正压下，通过气囊充气和楔入PAC获得的。在固定时间点输液前和输液后立即进行楔入。PiCCO装置采用经肺热稀释法测CO、心脏指数(CI)、血管外肺水指数(EVLWI)、肺血管通透性指数(PVPI)、全身舒张末期容积指数(GEDVI)和全身血管阻力指数(SVRI)。采用标准公式计算肺血管阻力指数(PVRI)。在整个呼吸周期中随机进行经肺热稀释，连续三次注射20 ml冷生理盐水，记录血流动力学参数。使用Castor EDC内置的电子临床报告表格收集所有数据，Castor EDC是一个符合良好临床实践的数据采集系统(Castor EDC, 阿姆斯特丹，荷兰)。

结局

主要结局是RBC输注和盐水输注前后PCWP的差异（ΔPCWP）。次要结局包括ΔEVLWI（肺水肿指标），ΔPVPI（血管通透性指标），以及ΔSVRI、ΔPVRI和其他血流动力学变量。此外，次要结局还包括预先确定的胶体渗透压（COP）。

统计分析

采用26.0 SPSS软件进行统计学分析。数据进行正态性分析。对存在周期效应的数据采用两对立样本t检验分析。非参数数据采用Wilcoxon秩和检验分析。计数<5的二元数据采用Fisher精确检验分析。评估ΔPCWP和PLR之间的线性关系采用Pearson相关系数分析，以评估容量对ΔPCWP的影响。p＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

于2017年8月至2020年3月期间，对149名患者进行筛选，共纳入26名患者（如图1），其中随机分组前排除9名患者；17名患者被随机抽取，1名患者在开始治疗前因血流动力学不稳定而再次开胸手术被剔除，16名患者完成了研究并纳入分析。所有入选患者均未在手术期间接受RBC输注，3名患者在手术中接受了血小板输注，1名患者按治疗顺序输注盐水：RBC，2名患者按顺序输注RBC：盐水。患者基本特征如表1所示。未评估基线差异。 

图1  流程图

主要结局指标

输注生理盐水或RBC前后的PCWP变化无差异(生理盐水前后的PCWP13.0±1.3 vs 13.3±1.3mmHg，RBC前后的PCWP12.9±1.2 vs 13.6±1.5mmHg，表2)。输注生理盐水或RBC所致的ΔPCWP之间比较差异无差异(ΔPCWP 0.3±0.4 vs 0.1±0.4 mmHg, p=0.74，表2)。第一个分配期的交叉差异与第二个分配期之间比较无差异(每周期PCWP的差异-0.9±0.6 vs 0.2±0.3,p=0.18, Wilcoxon秩和检验)。

次要结局指标

与生理盐水输注相比，RBC输注后EVLWI和PVPI明显降低(EVLWI 7.0±0.7 vs 8.5±0.6,p=0.02 ；PVPI 1.5±0.2 vs 1.8±0.1,p=0.02,Wilcoxon秩和检验)；ΔEVLWI和ΔPVPI变化比较差异有统计学意义(ΔEVLWI -1.6±0.6 vs 0.2±0.4,p=0.02, ΔPVPI -0.3±0.1 vs 0.0±0.1,p=0.01, Wilcoxon秩和检验 表2)。输注生理盐水或RBC时，ΔSVRI和ΔPVRI差异无统计学意义(ΔSVRI 180±85 vs 0±123,ΔPVRI 54±37 vs 25±39，Wilcoxon秩和检验 表2)。EVLWI、PVPI、SVRI和PVRI在第一个分配期的交叉差异与第二个分配期比较无差异(EVLWI：p=0.25;PVPI：p=0.59;SVRI：p=0.9;PVRI：p=0.19, Wilcoxon秩和检验)。其他血流动力学变量，包括SVRI、PVRI、MAP、CO、GEDVI和IBTVI，在盐水或红细胞输注前后无差异(表2)

被动抬腿试验

在任何输血或输生理盐水之前，每个治疗顺序中有2名患者的PLR测试呈阳性。在输盐水和输RBC后，PLR测试与ΔPCWP之间的相关性较差（r= 0.14，p = 0.69 和r=-0.19，p=0.57）。

实验室结果

干预后ΔCOP无显著差异（ΔCOP 0.0±0.7 与 -0.5±0.6 mmHg，p= 0.25，表 2）。生理盐水输注后ΔPV显著增大（-80±30 vs 40±30 ml，p= 0.02，表 2）。干预前后的绝对COP和PV无差异。

TACO标准

根据2011年ISBT中TACO定义以及2018年修订的监测病例定义，第一次输注盐水和第二次输注RBC组的TACO诊断次数与治疗顺序相反组之间比较无差异（TACO诊断1/8 vs 0/8，p=0.5）。

讨论

本研究调查了输注自体RBC与输注生理盐水后的静水压变化及ICU中冠状动脉移植术后患者的肺水肿的形成。这项随机临床试验的主要发现是与输注生理盐水相比，输注1U的RBC后引起PCWP的变化相同。次要发现是与输注生理盐水相比，输注RBC可能会降低EVLWI和PVPI。

本研究重点关注输血后的肺静水压变化。与输注生理盐水相比，输注自体RBC后PCWP没有增加。既往对输注同种异体RBC对静水压影响的观察性、回顾性的研究表明，慢性贫血和重症患者的PCWP增加。这些研究是在关注白细胞减少之前进行的，也就是输注全血进行的研究。有新的研究表明，输血后肺水肿的形成可能由其他机制相关，而不仅仅是RBC输注反应所致。这些结果可能很重要，因为与输注盐水相比，输注自体 RBC不会更显著的增加PCWP。然而，现研究中没有变化并不意味着在临床TACO的情况下存在静水压的增加。我们的研究结果表明，除了RBC输血量外，可能存在其他致TACO发生的影响因素。

储存损伤可能是导致输血后静水压性肺水肿的另一种机制。Baron-Stefan iak等人比较了新鲜RBC和标准RBC，后者引起PAP增加。我们输注新鲜RBC的研究证实了他们的结果，即储存3天的RBC不会改变PVRI。Berra等人通过无创方法评估14名内皮功能障碍志愿者输注储存40天的RBC的平均PAP，发现PAP显著增加。反式融合产物增加储存损伤水平，例如无细胞血红蛋白。储存损伤水平的增加，加上输血后持续的溶血，可能导致血浆一氧化氮(NO)消耗增加。毛细血管压力的增加通过机械传导导致NO释放的增加。在已知输血前内皮NO利用率降低的患者队列中，NO生物利用度降低可能导致血管收缩和PAP升高。在我们的研究中，证实了输注自体RBC后PVRI、PCWP没有增加，输血后也无任何不同。此外，PAP增加与肺水肿的形成没有直接相关性。

本研究发现输注RBC后，通过EVLWI测量的肺水肿和通过PVPI测量的血管通透性与输注生理盐水相比明显降低。多种因素可以解释这些发现，首先，EVLWI的计算包括GEDVI。PVPI是EVLW与肺血容量的比率，因此EVLW的减少将导致PVPI的减少。理论上，增加前负荷和GEDVI会降低EVLWI和PVPI。然而，CO和GEDVI在输血前后是相同的。其次，EVLWI和PVPI的计算包含热稀释曲线的下坡时间。RBC输血和盐水的固有比重特性会对热比容产生不同的影响。制造商建议的血液温差是在热稀释测量期间计算。因此，应使用根据下坡时间计算血液动力学变量的方法。第三，与输注盐水相比，输注RBC改变的流变性可能影响冷液体团的平均通过时间。因此，EVLWI和PVPI计算可能会受到影响。最后，与生理盐水相比，COP差异可有助于减少RBC血管外渗。本研究(没有为COP差异提供动力)显示了RBC和盐水注射前后相似的COP。此外，既往研究中RBCs的COP测量显示压力为1.9 mmHg，生理盐水的理论COP为0。因此，预计不会对体内血浆COP产生明显影响。

本研究存在的局限性，首先，本研究只包括1例临床TACO病例，不能排除在临床中TACO可能存在的其他机制。本研究侧重于自体RBC输注与盐水对PCWP变化的影响，这有助于我们了解TACO发病的相关因素。第二，此研究为小样本、单中心研究。第三，由于交叉设计的性质，不能排除遗留效应。由于遵循标准化方案和标准化清除期，所以在RBC输注或盐水输注后PCWP没有变化，PLR和PCWP之间也没有相关性，所以遗留效应应该是最小的。第四，由于自体RBC并不适用于每位患者，因此临床实践中的推断是有限的。第五，本研究在麻醉患者中进行了测量，与之前的研究相反，这可能会影响盐水和RBC的容量反应性。第六，由于伦理因素，本研究设计缺少同种异体对照组。最近一项输注新鲜与标准同种异体RBC数组的研究，由于缺乏代表性的研究人群初步终止。此外，对没有任何输血指征的患者输注同种异体RBC不符合伦理。

评述：

输血相关性循环超负荷（TACO）是输血诱发的充血性心力衰竭，可危及生命，常见于年幼和60岁以上的老人，某些人群中发生率为1%～8%。急性肺损伤（TRALI）是一种综合征，其主要临床表现是呼吸困难、肺水肿、低氧血症和低血压。TACO和TRALI都是严重且需要加深认识的输血并发症，我们需要加深对本病的认识并采取相应的治疗措施以降低其发病率。本研究比较行体外循环（CPB）支持下冠脉旁路移植术的心脏手术患者术中输注新鲜自体红细胞与盐水对PCWP的影响。CPB过程中的全身炎症可导致内皮功能障碍，因此这些患者是有内皮功能障碍的危重患者，进一步了解发生TACO的机制。与输注生理盐水相比，输注自体RBC后PVRI、PCWP没有增加，也进一步表明除了RBC输血量外，可能存在其他致TACO发生的影响因素。TACO是一种重要的、有着潜在灾难性的输血并发症，是最常见的致命性输血意外事故，但常被临床医师低估，关于TACO的进一步研究应在多个中心长期开展研究，以确保结果有意义并能够被推广普及，收集到更多的TACO报告进行研究，提高输血的安全性，对抗这类危及生命的输血并发症。

翻译：陈勇 冯允

审校：钱晶晶 

述评：苏涛

原始文献：   Bosboom Joachim J,Klanderman Robert B,Terwindt Lotte E,et al.Autologous red blood cell transfusion does not result in a more profound increase in pulmonary capillary wedge pressure compared to saline in critically ill patients: A randomized crossover trial.VOX SANGUINIS.2022;117 (8)：1035-1042.doi:10.1111/vox.13292            

（仅供医学专业人士参考）

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