2022 CSCO | 周俊教授：循着希望的曙光突破前行——消化道肿瘤CAR-T治疗的进展与挑战

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是肿瘤治疗领域划时代的进步，尽管与血液系统肿瘤相比，以消化道肿瘤为代表的实体瘤领域中CAR-T治疗的进展相对缓慢，但近期也迎来诸多曙光。

在刚刚落幕的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，众多专场特别探讨了CAR-T治疗在消化道肿瘤中热点话题。为此，【博医荟】特邀高博医疗集团上海阿特蒙医院周俊教授聚焦消化道肿瘤领域CAR-T治疗探索，解读研究进展，剖析当前挑战，展望未来方向。

“当红”靶点百花齐放CLDN18.2 CAR-T初现曙光

Q1：当前实体瘤领域CAR-T治疗的探索中，CLDN18.2 CAR-T在消化道肿瘤中取得了亮眼疗效数据，您认为Claudin 18.2靶点能有如此优异疗效的原因有哪些？在您看来，当前还有哪些CAR-T靶点在消化道肿瘤领域前景可期？

周俊教授：肿瘤抗原的选择是影响CAR-T疗效的核心。目前实体瘤CAR-T治疗中，CLDN18.2是进展最为瞩目的靶点之一，其特异性高表达于多种消化系统肿瘤，尤其是胃癌（阳性率约为60%），其次为胰腺癌（阳性率约为40%），此外还有胆管癌和肠癌（阳性率约为30%）等，正常组织中仅在胃上皮细胞有少量表达，是比较理想的治疗靶点。

根据北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的Ⅰ期临床试验前期数据来看，靶向CLDN18.2的CAR-T（CT041）在晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（28例）后线治疗中的客观缓解率（ORR）可达60%以上（61.1%）；该研究还纳入了5例胰腺癌和4例其他消化系统肿瘤，总共37例患者的ORR接近50%（48.6%），作为后线治疗，这样的有效率非常不错，显示出这一靶点的可期潜力。目前针对CLDN18.2的药物开发，除了CAR-T以外，还有抗体药物偶联物（ADC）、单抗等，非常热门。

间皮素（MSLN）也是目前消化系统肿瘤领域比较关注的新型靶点。与CLDN18.2类似，MSLN特异性高表达于多种肿瘤细胞、正常组织中低表达。但MSLN在支气管黏膜上皮细胞中也有表达，CAR-T治疗时肺部不良反应潜在风险增加，需要特别重视。GPC3这一靶点的研发目前主要针对肝癌，前期的CAR-T治疗临床试验也取得了相当不错的疗效。

此外，靶向BT001的CAR-T用于多种消化系统肿瘤治疗的Ⅰ期临床试验也正在开展中，BT001也特异性高表达于多种消化系统癌细胞（平均强阳性率在30%左右），尤其是结直肠癌、阳性率达50%以上，有望成为肠癌领域具有突出优势的治疗靶点，前景广阔。

三大瓶颈亟待突破大幅限制实体瘤CAR-T疗效

Q2：与血液肿瘤相比，当前大多数CAR-T治疗在实体瘤中的探索尚处于Ⅰ期临床试验阶段，且疗效稍逊，您认为其根本原因有哪些？

周俊教授：与血液系统肿瘤相比，CAR-T在实体瘤治疗中的研究进展相对缓慢，主要是受限于以下几方面原因。

其一，血液-肿瘤屏障阻碍了CAR-T进入肿瘤组织。

CAR-T回输后，要从外周血进入到肿瘤组织，需要透过毛细血管进入肿瘤微环境（TME）中，但有很多基质阻碍CAR-T向TME浸润。为了增强CAR-T穿透屏障的能力，研发时通常会进行相应的改造，例如加入一些能够水解肿瘤基质的蛋白酶，可一定程度上提高穿透率。这一点与血液系统肿瘤有本质的差异，血液系统肿瘤CAR-T可以直接在血液中作用于肿瘤细胞、没有屏障，因此疗效显著。

其二，与血液系统肿瘤常用的CAR-T靶点相比，实体瘤现有靶点抗原表达阳性率还不够高。

以B细胞淋巴瘤为例，CD19在肿瘤细胞中广泛高表达，CAR-T易于识别、结合肿瘤细胞，因此治疗有效率高。而实体瘤中，尽管如前面提到的CLDN18.2、BT001等，已经是目前最为理想的一些靶点，但阳性率最高也仅为60%左右，与血液系统肿瘤不可比拟。

其三，实体瘤CAR-T容易脱靶，产生毒副作用。

由于实体瘤靶点的局限性，部分正常组织中也会表达抗原，CAR-T治疗后可能“误伤”正常组织、出现脱靶效应，增加了安全性风险，部分不良反应甚至是致命性的。由于这些安全性事件，可能需要终止（启动OFF-switch、化疗等）CAR-T 的扩增和作用，而没有足够的时间去体现出抗肿瘤效应，这也是目前实体瘤CAR-T疗效尚不够理想的一个重要原因。

重视四大关键环节

提升实体瘤CAR-T疗效和安全性

Q3：在兼顾疗效与安全性方面，您认为消化道肿瘤领域CAR-T治疗的探索有哪些值得注意的要点？

周俊教授：针对消化道肿瘤开展CAR-T治疗的探索，临床应尤其关注以下四点。

第一，把好首要“关口”，筛选合适患者。

对于实体瘤CAR-T治疗，首先要注意的问题就是患者选择。目前国内实体瘤CAR-T进展最快的也仅在Ⅱ期研究阶段、尚无获批上市的产品，疗效和安全性数据总体有限，使用时间尚短。同时，CAR-T的部分不良反应凶险，可能致命。

因此，临床研究中选择患者时在体力状态、器官功能、疾病阶段方面都有严格标准。首先要求是标准治疗失败的患者，但如果肿瘤负荷太大或经治线数太多，往往全身情况较差，难以耐受CAR-T治疗。目前临床试验入组一般要求体力状态（PS）评分为0~1分，不能超过1分。器官功能方面，包括白细胞、血红蛋白、血小板、肝肾功能、心肺功能、凝血功能等，都需限定在一定范围内，才能提高CAR-T治疗的安全性。

第二，个体化清淋，为CAR-T回输培育优渥“土壤”，

清淋方案的个体化制订至关重要。清淋的目的是为了在回输CAR-T细胞之前，大幅降低淋巴细胞水平，为CAR-T在体内的扩增提供空间、创造条件，一般要求将淋巴细胞数量降到0.2×10⁹/L以下。关于清淋方案，目前主要参照血液系统肿瘤经验，采用氟达拉滨和环磷酰胺，其中环磷酰胺毒性相对更小、而氟达拉滨毒性较大，因此清淋方案要根据患者具体情况（如年龄、体力状态、器官功能等）进行个体化调整。完成清淋之后，一般间隔两天回输CAR-T细胞，以避免清淋化疗的毒副作用影响。

第三，安全至上：严密监测、早期发现、及时处理不良反应。

在CAR-T治疗消化道肿瘤的临床实践中，最为复杂和紧张的环节是在CAR-T细胞回输之后的安全性管理。CAR-T最常见的不良反应是细胞因子释放综合征（CRS），目前临床上已经积累了比较成熟的处理经验，有一套标准操作规程（“SOP”），一般能够做到早期识别、有效控制。

神经毒性也是CAR-T治疗中需要高度重视的不良反应，如果没有得到及时处理，后期对患者的不良影响非常大。神经毒性早期表现主要是患者在定向、定位、认知方面的紊乱。因此，CAR-T回输后最好有亲密的家属陪伴患者，嘱咐家属注意观察患者的语言、行为等是否有细微异常，有助于提高早期识别率。

此外，噬血细胞综合征是一类极为凶险的不良反应，治疗棘手，死亡率高。对此应强调做到早期发现、早期处理。例如血小板减少，其发生率和严重程度往往都较高，早期发现依赖于回输后密切地检验监测，增加检测频率能够极大提升早期识别率，及时处理，减少血小板急剧下降带来的危害性后果。

第四，多学科密切协作，夯实自身复合能力。

CAR-T治疗安全性管理的关键就在于早期识别，一旦发生不良反应，如果得不到及时控制，发展速度非常快。因此，开展CAR-T治疗对临床医生也提出了更高的要求，需要我们投入更多的时间和精力，勤查房、仔细分析数据，一定不能偷懒。同时，与相关学科保持密切沟通、协作，全面掌握临床基本功（包括预判能力、穿刺等常规操作能力），都是临床医生为患者安全保驾护航必备的素质。

一次回输多元联合，多靶设计结构改进——实体瘤CAR-T的发展方向

Q4：展望未来，为了进一步提升实体瘤患者从CAR-T治疗中的获益，您认为在治疗靶点选择、实体瘤浸润、个体化治疗等方面有哪些值得探索与努力的方向?

周俊主任：关于实体瘤CAR-T治疗未来的发展和突破方向，首先比较明确的是，实体瘤中主张一次性回输，不同于血液系统肿瘤可以多次回输。这是由于实体瘤容易形成免疫逃逸，二次回输的疗效往往大打折扣，这一规律在不少实体瘤中都已被观察到。

其二，联合治疗有望进一步提升实体瘤CAR-T疗效，例如与PD-1单抗、抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等联合，能够从机制上改善TME，具体包括促进肿瘤血管正常化、改善TME缺氧、解除TME免疫抑制状态等，协同增强CAR-T的肿瘤杀伤效应。未来，CAR-T甚至可能与化疗联合。

其三，鉴于实体瘤的高度异质性，设计双靶点甚至多靶点CAR-T也是未来的研发方向之一，以克服免疫逃逸、提高疗效。现有靶点还存在一定的局限性，例如肿瘤细胞表达的阳性率不够高、部分正常组织也有表达等，单靶点CAR-T的不足有望通过多靶点来弥补。

其四，CAR-T的结构改造是研发人员已经在努力的方向，包括CAR的设计、刺激域的优化等，主要目的围绕几个方面，一是增加对抗原的识别与结合，二是提高穿透屏障的能力，三是提升CAR-T作用的效应性，四是增强CAR-T的扩增能力。

总是，无论血液系统肿瘤还是实体瘤的治疗领域，CAR-T疗法都有广阔的前景。但当前实体瘤领域还有很多瓶颈和挑战需要去克服和解决，临床探索在不断提升疗效的同时，还应重视有效减轻治疗的不良反应，让患者更好地从CAR-T治疗中获益。同时，未来CAR-T治疗的应用时机也将有望前移，从而使更多实体瘤患者能够更早、更多地获益。

专家介绍

周俊

高博医疗集团上海阿特蒙医院

主任医师，医学博士，硕士研究生导师。

擅长：抗肿瘤新药临床试验、消化系统肿瘤靶向和免疫治疗，肝胆胰肿瘤、胃癌、结直肠癌、食管癌等消化系统肿瘤诊疗。

中国临床肿瘤学会CSCO胆道肿瘤专家委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO胃癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员

上海市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员

世界中医药学会联合会肿瘤精准医学专业委员会常务委员

主持和参与多项国家级、省部级科研项目，在《GUT》、《J CELL PHYSIOL》、《J CELL BIOCHEM》等国内外学术期刊发表论文二十余篇。获上海医学科技奖三等奖。发明专利一项。

编辑 | yueli

审核 | 周俊

排版 | luping

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