10 or 15 mg/（kg·次）？儿童的万古霉素使用剂量，你会选哪个？

应该坚持说明书中的 40 mg/(kg·d)？还是听从指南的 60~80 mg/(kg·d)？

本周是世界提高抗微生物药物认识周——「Preventing Antimicrobial Resistance Together」（共同预防抗微生物药物耐药性），借此机会，我们来聊聊万古霉素在儿科中的使用方案。

世界提高抗微生物药物认识周-2022年11月18—24日。

万古霉素是公认杀菌能力十分强劲的抗菌药物，因其具有特异的杀菌机制，能够治疗由耐苯唑西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、耐青霉素肠球菌等多种多重耐药革兰氏阳性细菌引起的皮肤软组织系统感染、呼吸系统感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染等等。

对于儿童而言，其使用剂量依靠患儿公斤体重计算，随着治疗药物监测（TDM）的发展及临床使用经验的丰富，最佳使用剂量一直在不断完善及更改，出现了与说明书不一样的建议，这令一些儿科医生左右为难。

是选择依照药品说明书的用量方案，还是参考相关感染指南的使用建议？若超说明书用药，一旦出现家属不能理解的药物不良反应或达不到家属的治疗预期，这成了一道「送命题」啊！

1、万古霉素[1] 药品说明书

儿童、婴儿 40 mg/(kg·d)，分 2~4 次静滴，每次静滴在 60 分钟以上。

新生儿每次给药量 10~15 mg/kg，出生一周内的新生儿每 12 小时给药一次，出生一周至一月新生儿每 8 小时给药一次，每次静滴在 60 分钟以上。

配制方法为在含有本品 0.5 g 的小瓶中加入 10 mL 注射用水溶解，再以至少 100 mL 的生理盐水或 5% 葡萄糖注射液稀释，静滴时间在 60 分钟以上。

2、2011 年 IDSA《成人及儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的临床实践指南》[2]

MRSA 导致的复杂性皮肤组织感染、血流感染、感染性心内膜炎、骨关节炎/骨髓炎、化脓性关节炎、脑膜炎、脑脓肿、硬膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿、海绵窦或硬脑膜静脉窦的感染性血栓形成，儿童使用万古霉素时的方案：15 mg/kg，q6h，ivgtt。

3、2012 年《万古霉素临床应用中国专家共识》[3]

儿童 MRSA 引起的肺炎、中枢神经系统感染、血流感染、感染性心内膜炎、骨关节感染等时，万古霉素推荐剂量为每次 15 mg/kg，q6h。每次给药持续时间至少 60 min，速率不超过 10 mg/min。

万古霉素初始剂量 ≥ 60 mg/(kg·d) 的患儿有更高的谷浓度及 AUC 0~24 h/MIC 达标率，且不会增加肾毒性。因此，对肾功能正常的重症 MRSA 肺炎患儿，推荐静脉使用万古霉素每次 15 mg/kg，6 h 一次作为初始给药方案。

4、2015 年《儿童治疗性药物监测专家共识》[4]

万古霉素，对于合并严重或侵袭性感染的儿童患者（不包括新生儿）接受传统的每日 40 mg/kg 给药，不能达到治疗重症感染有效的谷浓度（10～20 mg/L)。

因此美国感染病协会、日本化学治疗协会和日本 TDM 协会推荐儿童重症感染者（不包括新生儿）万古霉素剂量为 15 mg/kg，每 6 小时静脉给药。

日本指南推荐年龄 ≥ 12 岁的儿童可予 15 mg/kg，每 6 小时静脉给药，根据 TDM 结果进行药物剂量调整。

万古霉素的 TDM 是指导剂量调整最精确和最实用的方法，推荐监测万古霉素谷浓度，不推荐常规监测峰浓度；轻中度感染万古霉素谷浓度：5～10 mg/L ，严重感染万古霉素谷浓度：10～20 mg/L。

5、2015 年《万古霉素个体化给药临床药师指引》[5]

儿童应用万古霉素治疗时，常规推荐起始剂量为 40 mg/(kg·d)，常规推荐峰浓度为 25～40 μg/mL，谷浓度为 10～15 μg/mL。

若患者为重症感染等，可应用较高的起始剂量：60 mg/(kg·d)，目标峰浓度推荐为 35～40 μg/mL，目标谷浓度推荐为 10～15 μg/mL。

当峰浓度大于 80 μg/mL 或谷浓度大于 20 μg/mL 时，患儿更容易发生不良反应。

谷浓度在 15～20 μg/mL 可用于严重感染的儿童患者，但需要避免与其它有肾毒性的药物联用以及需要密切监测患儿的肾功能。

谷浓度 ≥ 15 μg/mL 发生肾损害是谷浓度 <15 μg/mL 的 3 倍，并且 ICU 停留时间、速尿的联用等均增加肾损害的发生机率。

儿童患者万古霉素推荐给药间隔见下表：

新生儿患儿应用万古霉素治疗时，常规推荐起始剂量为 10 mg/(kg·次)，常规推荐峰浓度为 25～40 μg/mL，谷浓度为 5～10 μg/mL。

若患者为重症感染等，可应用较高的起始剂量：15 mg/(kg·次)，目标峰浓度推荐为 30～40 μg/mL，目标谷浓度推荐为 5～10 μg/mL。

当峰浓度大于 80 μg/mL 或谷浓度大于 10 μg/mL 时，患儿更容易发生不良反应。

可根据患者的临床状态与培养结果，使用较高的谷浓度（10～15 μg/mL）。

新生儿万古霉素给药间隔见下表：

注：PMA (Postmenstrual age) = 胎龄  +  出生后天数

6、2018 年《儿童肺炎链球菌性疾病诊治与防控建议》[6]

侵袭性肺炎链球菌脑膜炎，万古霉素 60 mg/(kg·d)，q6h。

侵袭性肺炎链球菌非脑膜炎，万古霉素 40~45 mg/(kg·d)。

万古霉素谷浓度 10~15 mg/L。

7、2019 年《儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识》[7]

万古霉素 60 mg/(kg·d)，6 h 一次，血药浓度 10~15 mg/L。

8、中国万古霉素治疗药物监测指南（2020 更新版）[8]

＜ 7 d 儿童，负荷剂量 15 mg/kg，维持剂量 10 mg/kg，给药间隔 12 h。

≥ 7 d 儿童，负荷剂量 15 mg/kg，维持剂量 10 mg/kg，给药间隔 8 h。

对于 1 月~18 岁的儿童，建议至少给予 60 mg/(kg·d) 的初始剂量（分为 3 次或 4 次给药），1 ～ 6 岁的儿童血药浓度偏低风险可能更高，必要时可考虑给予 > 60 mg/(kg·d) 的剂量。

对于严重 MRSA 感染患者，建议首剂给予负荷剂量，儿童单剂 30 mg/kg｡

9、2020 年《万古霉素治疗严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗药物监测：美国卫生系统药师协会、美国感染病学会、儿童感染性疾病学会和感染病药师学会更新修订的共识指南》[9]

对于肾功能正常的疑似严重 MRSA 感染的儿童患者，应用万古霉素的初始剂量为 60~80 mg/(kg·d)，1 次/6~8 h，适用于 3 个月及以上的儿童；

对于肥胖儿童，建议以总体重计算负荷剂量 20 mg/kg；

肾功能正常的儿童，经验性用药的最大剂量通常为 3600 mg/d。大多数儿童通常不超过 3000 mg/d，并应根据测定的浓度调整剂量以达到 AUC/MIC 靶值。

新生儿和 3 个月以下的婴儿，推荐达到 AUC 400 mg·h/L（假设 MIC 为 1 mg/L），剂量范围为 10～20 mg/(kg·次），1 次/8~48 h，给药剂量和间隔取决于矫正胎龄、体重和血肌酐。

依据 MRSA 严重感染患者的临床疗效和肾毒性数据，不再建议单纯将谷浓度监测目标设定为 15～20 mg/L。

10、2020 年《儿童急性感染性腹泻病诊疗规范》[8]

艰难梭菌感染，万古霉素 10~40 mg/(kg·d)，分 4 次口服。

总结

众所周知，儿童不是成人的缩小版，儿童用药方案不止是看体重，还要分胎龄、日龄、月龄和年龄，不同阶段肾功能也不同，还要注意感染部位。但回顾药品说明书，用药方案并没有严格按年龄段和体重，甚至感染部位、感染程度划分。

若是非 MRSA 感染，如肺炎链球菌引起的非脑膜炎或非重症感染，选择静脉予以 40~45 mg/(kg·d) 倒也合适，而艰难梭菌感染，口服小剂量万古霉素已经适宜。

而往往在临床工作中（尤其是基层医院），诊断出的儿童 MRSA 感染，往往都是发生迅速且病程较长，通常感染程度都已经很高了，若选择说明书中的剂量方案，将很难达到治疗预期。

10 多年前的美国和中国共识提出说明书中的 40 mg/(kg·d) 方案对于儿童严重感染不再适合，并逐渐在其他国家得到认同，推荐严重感染使用 60 mg/(kg·d)。

甚至在最近 2 年，提出了因儿童血药浓度达标偏低，大龄儿童可使用更大剂量：60~80 mg/(kg·d)，若是 TDM 监测发现血药浓度不达标，剂量可再适当增加。而敏感性引起的脑膜炎，因存在血脑屏障关系，也推荐使用 60 mg/kg 的剂量。

所以，你有答案了吗？说明书？指南？

参考资料 （上下滑动查看）：       

[1]  万古霉素药品说明书（修改时间：2019-12-20）       

[2] Liu C, Bayer A, Cosgrove S E, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children[J]. Clinical infectious diseases, 2011, 52(3): e18-e55.       

[3]  李光辉. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识 [J]. 中华传染病杂志,2012(11):641-646.       

[4]  中华医学会儿科学分会临床药理学组. 儿童治疗性药物监测专家共识 [J] .  中华儿科杂志,2015,53 (9): 650-659.       

[5]  何志超, 伍俊妍, 邱凯锋. 万古霉素个体化给药临床药师指引 [J]. 今日药学, 2015 (2): 78-82.       

[6]  儿童肺炎链球菌性疾病诊治与防控建议 [J] .  中华儿科杂志,2018,56 (8): 564-570.        

[7]  中华医学会儿科学分会神经学组. 儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识 [J]. 中华儿科杂志,2019,57(08):584-591.       

[8] He N, Su S, Ye Z, et al. Evidence-based guideline for therapeutic drug monitoring of vancomycin: 2020 update by the division of therapeutic drug monitoring, Chinese pharmacological society[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020, 71(Supplement_4): S363-S371.       

[9] Rybak M J, Le J, Lodise T P, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020, 71(6): 1361-1364.      

[10]  儿童急性感染性腹泻病诊疗规范（2020 年版）[J]. 中国医药科学,2020,10(21):249-256.