瘤内免疫疗法临床试验比较

瘤内(Intratumoral, IT)免疫疗法的优势在于靶向免疫抑制TME，以克服免疫检查点抑制剂（ICI）等疗法的耐药性。

常见瘤内免疫疗法

瘤内免疫疗法各类作用机制 Eur J Cancer. 2021 Nov;157:493-510.

（一）模式识别受体激动剂(PRRas) 

Toll样受体激动剂

RIG-I样受体激动剂

STING激动剂

（二）溶瘤病毒

（三）免疫调节抗体

（四）mRNA和DNA药物

（五）肿瘤特异性新抗原免疫细胞

（六）局部放射疗法

进展较快疗法的数据对比

目前进入临床阶段的IT免疫疗法盘点 Eur J Cancer. 2021 Nov;157:493-510.

（一）免疫激动剂

（1）TLR激动剂：是早期膀胱癌的主要膀胱内免疫疗法。对卡介苗作用的认识促进了用于IT免疫治疗的TLR激动剂的开发。

目前新开发的适应症主要为黑色素瘤。单药治疗基本处于1b期阶段，部分进入2期，少数进入3期。

SD-101：合成的TLR9寡核苷酸激动剂。

单药治疗：对比派姆单抗，未增加免疫相关AE的发生率；

联合派姆单抗治疗未使用ICI的晚期黑色素瘤：2mg剂量ORR为66%，8mg剂量ORR为48%。低剂量组受患者PD-1敏感性影响不大，高剂量组中PD-1表达阳性组ORR比阴性组高22%；

联合派姆单抗治疗ICI耐药的晚期黑色素瘤：2mg剂量ORR为8%，8mg剂量ORR为16%；

联合派姆单抗治疗未使用ICI的HNSCC：2mg剂量ORR为22%，8mg剂量ORR为26%。

SD101联合PD-1单抗和放疗治疗化疗难治性转移性胰腺癌也进入了临床阶段。

Tilsotolimod(IMO-2125)：寡核苷酸TLR9激动剂。

单药治疗：剂量递增组ORR为34%，黑色素瘤组ORR为19%；

联合伊匹单抗：2期治疗PD-1阳性难治性黑色素瘤患者ORR为38%。

联合伊匹单抗：3期临床(ILLUMINATE-301)中，其ORR为8.8%，相比伊匹单抗单药治疗(ORR为8.6%)未达到主要终点。同时联合疗法疾病控制率为34.5%，高于伊匹单抗单药(27.2%)。

CMP-001：CpG-A TLR9激动剂，由病毒样颗粒包装。

单药治疗：ORR为17.5%；

联合派姆单抗：ORR为23.5%；

联合纳武单抗：2期试验中43%出现影像学反应，30%病情稳定，27%出现进展。

（2）RIG-I样受体激动剂：

MK-4621：可结合激活RIG-1的双链RNA。

最快进展为1期试验单药治疗，最佳总体反应为26.7%患者病情稳定(SD)。

（3）STING激动剂：

MK-1454：一种合成环二核苷酸STING激动剂，正在研究与派姆单抗联合应用于实体肿瘤或淋巴瘤患者(补充表S1)[93]。

I期临床试验中，在抗epd -1/PD-L1经验丰富或抗epd -1/PD-L1经验不足的晚期实体肿瘤患者中，MK-1454 + pembrolizumab的ORR为24%[93]。

基于环二核苷酸配体的STING激动剂尚处于临床前阶段。

(表1 [2,10,19e29];补充表S1 [24,32]。

（二）溶瘤病毒

T-VEC：

目前唯一上市的IT免疫疗法是溶瘤病毒Talimogene laherparepvec(T-VEC)，获FDA批准用于单药治疗不可切除的转移性黑素瘤。其适应症基本为黑色素瘤和三阴性乳腺癌。

单药治疗：ORR为26.4%，CR为10.8%，DRR为16.3%，转移病灶有缓解；

联合派姆单抗：ORR为63%（派姆单抗单药ORR为33%）；

联合伊匹单抗：ORR为39%（伊匹单抗单药ORR为12%）；

联合瘤内 (IT) 髓样树突状细胞 (myDC) 疗法：

J Immunother Cancer. 2022 Sep;10(9):e005141.

CVA21(V937)：应用于膀胱癌和黑色素瘤。

单药治疗：ORR为28%，DRR为19%；

联合伊匹单抗：ORR为50%。未使用ICI的患者ORR为64%，使用过ICI的为36%。

Canerpaturev (C-REV)：应用于胰腺癌（联合化疗）和黑色素瘤（联合CTLA-4单抗）。

联合伊匹单抗：两项2期临床试验在24周时的ORR分别为7%（89%患者接受过ICI）和41%（未使用ICI的患者ORR为50%，使用过ICI的为30%。）

（三）免疫调节抗体

目前的新方向是采用局部ICI药物，旨在降低自身免疫不良(AE)事件的概率。纳米颗粒或脂质体将抗体固定在肿瘤组织中，可提高作用效果，同时改善AE。

ADC-1013：一款激动性CD40抗体，已展开首次临床试验。

在临床相关剂量下，ADC-1013瘤内给药至浅表病变具有良好的耐受性，并与药效学反应相关。同时，肝脏部位瘤内给药会导致更高的直接全身暴露毒性。目前最高安全剂量为400μg/kg。

（四）mRNA和DNA

三联体mRNA：编码IL-23和IL-36g与共刺激因子OX40L。

单药治疗：临床前模型显示的mRNA结合可以在TMEs中产生强大抗癌反应。

联合ICI单抗治疗：可提高抗肿瘤功效。

Sci Transl Med. 2019 Jan 30;11(477):eaat9143.

IL-12质粒DNA (tavo)：通过体内电穿孔递送。可导致局部炎症和全身免疫反应，在默克尔细胞癌和晚期黑素瘤[55]患者中具有临床意义的益处。

Clin Cancer Res. 2020 Feb 1;26(3):598-607. 

SAR441000 (BTN131)：是一种免疫刺激mRNA混合物，编码IL-12sc、IL-15、IFN-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GMCSF。目前仅公布了首次人体试验的剂量安全性检测阶段结果。

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来源：闲谈 Immunology 2022-10-08