肝研速览第二十期丨三大期刊四篇研究奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第二十期，我们对发表于Hepatology、Journal of Hepatology、Hepatology International的四篇研究进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片可降低中国慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌的风险

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，迫切需要有效的措施以防止或者减少高危人群中肝癌的发病率。其中，慢性乙型肝炎和肝纤维化是肝癌发展最突出的风险因素。慢性乙型肝炎病毒感染患者发生肝癌（特别是HCC）的风险增加。虽然有效的抗病毒治疗可以抑制慢性感染患者的病毒复制，但发生肝癌的风险仍然存在。

2022年，中国人民解放军总医院的纪冬等人在Journal of Hepatology发表题为“Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B”的研究论文，该研究旨在评估恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片（一种抗纤维化中药）是否可以进一步降低Ishak纤维化评分≥3分的初治中国慢性乙型肝炎患者的肝癌发生风险。

该研究在进行了72周的恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片和恩替卡韦联合安慰剂治疗后，受试者有资格进入开放标签治疗期，并每6个月随访一次。主要终点是肝癌发生率，次要终点是肝脏相关死亡、非肝癌事件和非肝脏相关死亡。研究根据事件发生时间和事后分析定义了三个人群：改良意向治疗（mITT）、意向治疗（ITT）和符合方案（PP）人群。总共招募了1,000名患者；中位年龄为42.0 岁；69.9%为男性，58.3%为HBeAg 阳性。

在mITT人群中，恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片的肝癌7年累积发生率为4.7%，肝脏相关死亡7年累积发生率为0.2%，显著低于恩替卡韦单药治疗的9.3%和2.2%（P=0.008和P=0.030）。值得注意的是，与恩替卡韦单药治疗相比，恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗在第72周未实现纤维化消退的患者中产生较低的肝癌发生率（P=0.018）。组间其他两个次要终点或安全性特征无差异。

多变量Cox比例回归分析，包括治疗分配作为参数，也表明恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗与肝癌发生率降低相关。ITT和PP人群分析显示出一致的结果。

结论：这项基于RCT的前瞻性队列研究显示恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗可进一步降低慢性乙型肝炎和晚期纤维化或肝硬化患者发生肝癌和肝脏相关死亡的风险，对于慢性乙型肝炎合并晚期肝纤维化或肝硬化的患者，应考虑在恩替卡韦抗病毒治疗的基础上加用复方鳖甲软肝片，这可能对肝癌预防具有重要的临床意义。

摘译自Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B[J]. Journal of Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘洋 辛桂杰 报道）

Hepatology

自体重编程肝细胞的ATP7B基因疗法减轻了威尔逊病小鼠模型中铜的沉积

威尔逊氏病（WD）是一种罕见的遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起，主要在肝脏和神经系统中引起病理性铜储存。肝细胞移植显示出治疗潜力，然而，这种策略经常受到优质供体细胞短缺和同种异体免疫排斥的阻碍。本研究旨在利用WD小鼠模型评估自体重编程ATP7B基因恢复肝细胞的功能和疗效。

通过对ATP7B−/−小鼠的肝细胞进行小分子重编程，从而获得足够的肝祖细胞（LPCs），这些肝祖细胞在体外表现出强大的增殖和分化能力。慢病毒介导的mini ATP7B基因转染和再分化后，建立了有功能的LPC-ATP7B衍生肝细胞（LPC-ATP7B-Heps）。RNA测序数据表明，与肝祖细胞-绿色荧光蛋白-肝细胞（LPC-GFP-Heps）的基因富集主要集中在氧化应激和细胞凋亡的途径相比，肝祖细胞-ATP7B衍生肝细胞（LPC-ATP7B-Heps）在高铜环境下主要促进铜离子结合和细胞增殖。LPC-ATP7B-Heps移植到ATP7B−/−小鼠中减轻了过量肝铜的沉积及其相关的炎症和纤维化，并在移植4个月后，所观察到的结果与使用正常原代肝细胞移植的结果相似。

结论：该研究建立了自体重编程WD肝细胞系统，并在体外实现了ATP7B基因治疗，证明了在WD小鼠模型中，LPC-ATP7B衍生肝细胞对铜稳态的维持起到了治疗效果。

摘译自Cai H, Cheng X, Wang X P. ATP7B gene therapy of autologous reprogrammed hepatocytes alleviates copper accumulation in a mouse model of Wilson’s disease[J]. Hepatology, 2022.   

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李丽 华瑞 报道）

Journal of Hepatology

溶血磷脂酰胆碱调节外周血单核细胞的免疫调节检查点，并与急性肝衰竭患者的死亡率相关

急性肝衰竭（ALF）是一种危及生命的疾病，其特征是高度炎症和脓毒症导致的高死亡率免疫麻痹。本研究旨在描述ALF的代谢失调，并确定系统免疫反应是否通过溶血磷脂酰胆碱（LPC）-自紫杉素（ATX）-溶血磷脂酰胆碱酸（LPA）通路进行调节。

研究招募了96名ALF患者、71名健康对照（HC）、104名肝硬化患者和31名脓毒症患者。基于质子核磁共振（1HNMR）波谱的多变量统计分析、基于脂质组学的非靶向超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS），并通过靶向代谢组学质谱板验证了感兴趣的途径。分别用LPA 16:0、18:0、18:1培养外周血单个核细胞，用流式细胞术检测其免疫检查点表面表达。研究了单核细胞LPA受体（LPAR）转录水平的表达，并在体外检测LPAR的拮抗作用。

LPC 6:0在ALF和HC之间具有高度的鉴别性。与HC和败血症相比，ALF中ATX和LPA增加。预后不良的ALF患者的LPC 16:0、18:0和18:1降低。用LPA 16:0处理单核细胞增加了其PD-L1表达，降低了CD155、CD163和MerTK水平，而不影响T和NK/CD56+T细胞免疫检查点。LPAR1和LPAR3在培养中的拮抗作用逆转了LPA对单核细胞MerTK和CD163表达的影响。与对照组相比，ALF患者的单核细胞中MerTK和CD 163的表达和上调有所不同，但LPARs基因除外。

结论：LPC减少是ALF患者预后不良的标志物。溶血磷脂酰胆碱（LPC）-自紫杉素（ATX）-溶血磷脂酰胆碱酸（LPA）轴似乎通过LPAR1和LPAR3调节ALF中的先天免疫应答。需要进一步研究以确定针对这些受体的新治疗剂。

摘译自Trovato F M, Zia R, Artru F, et al. Lysophosphatidylcholines modulate immunoregulatory checkpoints in peripheral monocytes and are associated with mortality in people with acute liver failure[J]. Journal of Hepatology, 2022.   

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 阿米那  华瑞 报道）

Hepatology International

完全连接神经网络联合血清表面增强拉曼光谱准确识别非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种公共卫生威胁，影响着全球约三分之一的成年人口。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的进行性和炎症亚型，其特征是脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变。近年来，NASH已成为美国和欧洲增长最快的肝移植适应证。表面增强拉曼光谱（SERS）是一种将拉曼光谱（RS）与纳米技术相结合的技术，由于其在改善临床诊断方面的巨大潜力，最近受到了科学界的广泛关注。SERS保持了普通RS的优点，但增强了拉曼散射的信号强度以进行灵敏检测。全连接神经网络（FCNN）是人工智能的数据驱动应用，其中系统无需显式编程即可自动学习和改进 。因此，FCNN能够从高维和大数据集中提取有用的信息。FCNN现在广泛用于开发医学领域的预后和诊断预测模型。

2022年11月，温州医科大学第一附属医院郑明华团队在Hepatology International 发表题为“Fully connected neural network-based serum surface-enhanced Raman spectroscopy accurately identifies non-alcoholic steatohepatitis”的研究论文。其旨在研究结合SERS和FCNN方法，使用肝脏活检数据集开发和验证用于非侵入性识别NASH的改进诊断模型，然后将其诊断性能与现有临床实践中经过验证的可用非侵入性诊断模型进行比较。

在研究中，作为SERS活性纳米结构的银纳米颗粒与血清混合以增强拉曼散射信号。通过神经网络光谱数据集实验队列构建NASH分类模型，该神经网络主要由完全连接的残差模块组成。该实验纳入261例经活检证实NAFLD患者的数据，并基于SERS谱和神经网络方法建立了NASH的预测模型。该模型在验证集得出的AUROC为0.83（95%可信区间[CI]0.70-0.92），优于血清CK-18-M30水平（AUROC 0.63，95%可信区间0.48-0.76，P=0.044）和HAIR评分（AUROC 0.65，95%CI 0.51–0.77，P=0.040）。亚组分析表明，该模型在不同患者亚组中表现良好。

结论：应用全连接神经网络进行血清SERS分析是非侵入性诊断NASH的快速实用工具。保健提供者和研究人员可以免费使用该网络计算器评估NASH风险。

摘译自Gao F, Lu D C, Zheng T L, et al. Fully connected neural network-based serum surface-enhanced Raman spectroscopy accurately identifies non-alcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology International, 2022: 1-11.   

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 张瑞华 温晓玉 报道）  

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