冠心病患者发生心源性猝死一定是因为斑块破裂吗？Fingesture 研究发现另有「真凶」

相信大家在急诊值班或会诊的时候常会碰到这样的场景：抢救车推来一个心跳骤停正在进行复苏的患者。这些病人的病史信息往往很不完善——患者显然无法描述发病时的症状体征，心电图也很可能没有 ST 段抬高的典型表现。转身问家属有什么病史，除了吸烟或者三高病史，顶多只能得到类似“好像之前是有什么……冠心病，但是也没怎么吃药，反正人一直好好的诶”的回答。当然，一半以上的心源性猝死是由冠心病引起的，但是万一做冠脉造影既没有发现血栓，也没有发现斑块破裂或者侵蚀，此时该如何和家属解释患者发生心跳骤停的原因呢？  

本期分享的是著名的芬兰 Fingesture 研究系列的新发现。

芬兰法律要求在以下情况下进行法医尸检：（i） 死亡不是由于已知疾病造成的，（ii） 受害者在最后一次患病期间未接受治疗，或 （iii） 意外死亡。因此，在芬兰，所有猝死和意外死亡的受害者都要接受细致的尸检调查。这使得芬兰猝死者的尸检率在西方社会中最高，也为猝死的研究提供了大量宝贵的数据。该系列研究有很多有趣的发现，例如缺血性心源性猝死（SCD）患者中每 10 人里就有 4 人在致命事件前有酒精摄入证据[1]，运动触发的 SCD 患者中有 91% 存在冠脉疾病[2]，以及 42.4% 的无冠心病（CAD） 病史的 SCD 患者中病理结果报告了无症状性心肌梗死等[3]。

Fingesture 研究本次的亚组分析结果近期发表于 European Heart Journal[4]，学者们聚焦在 CAD 引起的 SCD 与斑块急性并发症的关系，结果发现 600 名猝死患者中仅 48% 存在冠脉斑块破裂/侵蚀的证据——这几乎颠覆了传统认知，而几乎所有（97%）的患者都存在不同程度的心肌肥厚和/或心肌纤维化。

研究详情

背景知识

SCD 占总心血管死亡率的 50%，这类患者中高达 50% 的人此前没有任何临床症状[5]。

引起 SCD 的心脏疾病在不同年龄层的患者中有差异。年轻人以原发性心律失常、心肌病、心肌炎和冠状动脉畸形为主；在中年人中，一半的 SCD 病例与 CAD 有关，尤其是急性冠状动脉综合征（ACS）；50 岁以下的 SCD 患者，50% 以上是由潜在的遗传性电疾病或结构性非缺血性疾病导致 SCD；而在老年人群中，慢性结构性疾病占主导地位（通过急性冠状动脉事件或慢性冠状动脉狭窄、心脏瓣膜病和心力衰竭引起的 CAD）。

整体而言，70%~80% 的 SCD 由 CAD 引起的，ACS 患者死亡的主要原因也正是 SCD，主要由持续性室性心律失常引起，尤其是室颤。并且，4%-12% 的 STEMI 患者在症状发作后的 48 小时内会发生室性心律失常。

在病理生理机制方面，经典观念认为 CAD 导致的 SCD 分为两种：一种是冠脉斑块不稳定突发急性并发症（斑块破裂/侵蚀）引起，继发血栓形成堵塞冠脉，心肌缺血坏死致心肌损伤电流产生，诱生恶性心律失常；第二种，既往心肌梗死形成的瘢痕导致恶性心律失常再次发生。

目前，介入医师主要通过腔内影像学以检测易损斑块（如薄帽纤维粥样硬化 TCFA）来识别高危患者。然而，近年来 PROSPECT 研究和其他影像学研究逐渐揭示出易损斑块相关的急性心梗和 SCD 的发生率并没有预计得高[6]。这也与大量病理学观察结果一致，都说明斑块不稳定并不一定会引起临床事件。另一方面，STEMI 引起的心跳骤停（SCA）的患者接受急诊冠脉造影有明显获益，而对无 ST 段抬高的 SCA 患者来说，有研究发现复苏后早期血管造影术没有带来获益（随机研究 COACT 和 TOMAHAWK）[7-8]。这些研究意味着，斑块急性并发症对于 SCD 发生的作用可能并不如既往认为的那样重要，伴随的问题则是，如果不是斑块，那在 CAD 患者体内引起 SCD 的罪魁祸首到底是什么呢？

研究设计

研究人群

本研究的数据来源于芬兰心律失常事件遗传学研究（Fingesture）。

该研究从 1998 年开始收集了 Oulu 大学医院区域（芬兰北部人口约 600 000 的特定区域）5869 例 SCD 患者的医疗记录和法医学尸检数据。本亚组研究仅纳入了存在 CAD 的情况下，被认为与缺血相关的 SCD 患者。

具体判断标准如下：

如果有证据表明死亡为非心源性原因，如肺栓塞或脑出血，则将死亡归类为非心源性猝死，并将其从 SCD 队列中排除。

该队列进一步细分为缺血性和非缺血性 SCD 原因。

缺血性 SCD 的解剖学标准包括活动性冠状动脉病变的证据，定义为急性冠状动脉内血栓、斑块破裂或糜烂、出血进入斑块或主要冠状动脉严重狭窄（＞75%）。

如果受试者不符合缺血性 SCD 标准，则将其归类为非缺血性 SCD 原因。SCD 非缺血性病因的精确定义，包括酒精、肥胖和高血压相关心肌病和原发性心肌纤维化。

具体的研究方案见下：

罪犯病变分类

在这 600 例筛选出的 SCD 患者中，罪犯病变在组织学上被定义为存在以下几种发现：

1. 急性血栓形成的斑块；

1. 在没有血栓或斑块破裂的情况下，拥有最大狭窄的动脉段；

2. 出血进入斑块，而没有斑块破裂。

根据组织学检查，罪犯病变被分为三类：（i）斑块破裂/侵蚀（下图 C），（ii）斑块内出血（下图 B），和（iii）稳定斑块（下图 A）。

重要结果

在 600 例缺血性 SCD 患者的病理结果中，对比罪犯病变的病理特征，有两个最主要的发现。

1. 急性斑块并发症的病理特征仅出现在 48% 的患者中，24% 的患者有斑块破裂/侵蚀，24% 的患者有斑块内出血，52% 的患者斑块稳定。

1. 97% 的病例与心脏肥大和/或纤维化有关。

1. 78% 存在心肌肥大，93.2% 存在不同程度的心肌纤维化

2. 并且，心肌疾病的是否存在，与特定斑块组织学无关。

此外，有统计学差异的发现还有：

发生斑块内出血的患者平均年龄更大（66.1），斑块破裂/侵蚀的患者平均年龄更小（62.6）。

在体育锻炼后 1h 内发生 SCD 的患者中斑块破裂/侵蚀比例明显更高（破裂/侵蚀 10.1% vs. 斑块内出血 6.3% vs. 稳定斑块 1.9%）。

急性梗死瘢痕发生率在三种罪犯病变中有明显区别，破裂/侵蚀 73.6% vs. 斑块内出血 60.7% vs. 稳定斑块 45.8%。

研究意义总结

本研究通过引入从心肌病发生发展到心脏骤停（SCA）或 SCD 的 “光谱图” （见上） ，挑战了传统的观念（斑块破裂/侵蚀 → 血栓形成 → 急性心肌缺血 → SCA/SCD）。

心肌肥厚/纤维化出现在 97% 的 SCD 中，更有可能是引起致命性心律失常的关键。并且，心肌病变可能与陈旧梗死瘢痕无关，而可能是长期缺血和肥厚性重塑的相互作用引发。

本研究的结果可帮助临床医师进一步认识缺血的影响，以及个体对心律失常反应的重要性。

局限性

研究只对由 CAD 引起的 SCD 病例进行了冠状动脉组织学检查，且仅对罪犯病变进行，缺乏其它病变的可用数据。

大多数病例缺乏节律数据，所以未能获得斑块组织特点和心律之间联系的直接证据。

研究人群的种族背景单一，几乎 100% 为白人。

缺乏重要的危险因素——吸烟状况的数据。

最后，尽管 Fingesture 研究收集了长期尸检 SCD 患者的数据，CAD 治疗策略的制定可能会影响斑块形态随时间的变化趋势，本研究未对这些趋势进行评估。

大咖点评

来自意大利帕多瓦大学的 Thiene 教授认为，此次 Fingesture 研究的新发现质疑了「斑块不稳定诱发缺血事件引起 SCD」的传统观念，并将焦点吸引到了心肌纤维化上，认为这才是电不稳定、触发心室颤动和心脏骤停的原因[9]。

52% 的缺血性 SCD 患者罪犯病变稳定，而伴随心肌肥厚的纤维化才是致命性心律失常及 SCD 的基础。93% 的患者存在心肌纤维化，不仅表现为大面积梗死后瘢痕，还表现为分散的纤维化斑点，是“ 之字形（zig-zag）”电脉冲传播的理想基质，促进了致命性心律失常发作的折返机制（见图形摘要）。

本研究的局限性

研究者仅仅针对罪犯病变进行了研究，并未全面地评估猝死患者的冠脉树情况；此外，也未就罪犯病变的其它特点（如斑块的炎症、钙化和破裂斑块纤维帽愈合等情况）进行分析；并未就心肌纤维化的不同类型进一步地分析。

对于那些无斑块破裂却发生急性心肌缺血导致 SCD 的患者，需要重点考虑冠脉痉挛；但由于本研究缺乏心绞痛症状和心电图记录的信息，因此无法判断这些患者在 SCD 发生前出现急性缺血事件的比例是多少，即冠脉痉挛导致心肌缺血进而发生 SCD 的患者占多少比重尚不可知。

重视心肌纤维化的关键作用

尽管存在上述局限性，Thiene 教授还是高度肯定了这项研究的重要价值。

既往对 SCD 的风险评估主要基于超声心动图测定的左室射血分数（LVEF）计算心肌丢失量，进而对 LVEF 小于 35% 的患者植入心脏除颤器。然而，这样的理念已受到越来越多的质疑。

Thiene 教授认为，心肌梗死后瘢痕形成的质量起到比数量更为关键的作用——也就是说，即使存在极少量的纤维化，也可能触发恶性心律失常导致猝死。因此，缺血后心肌纤维化是慢性 CAD 中老年患者猝死的主要杀手。

近期一项回顾性研究通过心脏 MRI 评估了慢性缺血性心脏病患者的心肌纤维化程度，发现心肌纤维化与室性心律失常和 SCD 的相关性比 LVEF 更强。在这类患者中，致命性心律失常的来源可能位于纤维化心肌，而不会再次出现急性缺血发作。

然而， 对心梗后患者应用 MRI 筛选心肌纤维化、评估相关指标的预测价值几何，仍需要更多前瞻性随机临床试验来检验。

Thiene  教授认为，就像肿瘤学的发展历程一样，心血管医学筛查的时机已经到来。

走进临床

最后我们依然还是要回归临床，本次给大家分享的是《2022 ESC 指南：室性心律失常患者的管理和心源性猝死的预防》中对心脏骤停幸存者的评估推荐流程。

参考文献

1. Perkiömäki J, Hookana E, Kaikkonen K, et al. Blood alcohol in victims of sudden cardiac death in northern Finland. Europace. 2016;18(7):1006–9.

1. Toukola T, Hookana E, Junttila J, Kaikkonen K, Tikkanen J, Perkiömäki J, Kortelainen M-L, Huikuri HV. Sudden cardiac death during physical exercise: Characteristics of victims and autopsy findings. Ann Med. 2015; 47:263-8.

1. Vähätalo JH, Huikuri HV, Holmström LTA, Kenttä TV, Haukilahti MAE, Pakanen L, Kaikkonen KS, Tikkanen J, Perkiömäki JS, Myerburg RJ, Junttila MJ. Association of Silent Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death. JAMA Cardiol. 2019; 4:796-802.

1. Holmström L, Juntunen S, Vähätalo J. Plaque histology and myocardial disease in sudden coronary death: the Fingesture study. European Heart Journal 2022:ehac533.

1. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, Riva M de, Winkel BG, 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. European Heart Journal 2022;43:3997–4126.

2. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, Bruyne B de, Cristea E, Mintz GS, Mehran R, McPherson J, Farhat N, Marso SP, Parise H, Templin B, White R, Zhang Z, Serruys PW. A Prospective Natural-History Study of Coronary Atherosclerosis. N Engl J Med 2011;36*:226–235.

3. Desch S, Freund A, Akin I, et al. Angiography after  out-of-hospital cardiac arrest without ST-segment elevation. N Engl J Med 2021;385:  2544–2553

4. Lemkes JS, Janssens GN, van der Hoeven NW, et al. Coronary angiography after cardiac arrest without ST-segment elevation. N Engl J Med 2019;380:1397–1407.

5. Thiene G. Ischaemic myocardial fibrosis is the villain of sudden coronary death. European Heart Journal 2022:ehac571.

本期作者：Leslie Pan & Edwin Wu  

来源：朝文道 心血管前沿解读

排版：医心编辑部