【期刊导读】聚乙二醇干扰素α-2b加用治疗可显著改善核苷经治慢乙肝患者的肾功能

编者按： 已有研究报道慢性乙型肝炎和肝硬化患者常出现肾功能障碍，乙肝病毒（HBV）引起的肾功能损害主要通过肾脏中免疫复合物的沉积，导致膜性肾病和肾小球肾炎；可通过抗病毒治疗抑制病毒复制以改善HBV相关的肾脏疾病。但对于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗慢乙肝患者时的肾功能问题仍然存在争议。

近期，来自西安第四军医大学唐都医院的张野教授团队和太原市第三人民医院的郭瑛教授团队联合在Frontiers In Microbiology发表成果，探讨了PEG IFNα-2b加用治疗对接受恩替卡韦（ETV）治疗的慢乙肝患者肾功能的影响，结果显示：PEG IFNα-2b加用治疗与慢乙肝患者估算的肾小球滤过率（eGFR）升高有关；女性、年龄≥ 40岁或基线HBsAg水平< 250 IU/mL的患者在PEG IFNα-2b加用治疗后肾功能得到显著改善。

研究方法

本研究为回顾性观察队列研究。纳入标准：（1）符合我国慢性乙型肝炎诊断标准；（2）接受ETV治疗超过1年；（3）HBV DNA < 1000 IU/mL；（4）HBsAg < 1500 IU/mL。入组患者于2018年7月至2022年3月期间在第四军医大学唐都医院或太原市第三人民医院接受ETV加用PEG IFNα-2b治疗（皮下注射，180 μg/QW）24 - 48周。  

加用治疗定义为在病毒抑制患者的持续NAs治疗中加用PEG IFNα-2b。五个观察时间点分别为基线、第12、24、36和48周。所有患者在基线期均采集血样，每位患者至少在后续随访中2个时间节点采集血样。  

采用单因素方差分析血尿素氮（BUN）、血清肌酐（sCr）和估算的肾小球滤过率（eGFR）的变化，由慢性肾脏疾病流行病学合作研究（CKD-EPI）和肾脏疾病饮食调整（MDRD）公式计算。采用重复测量的线性混合模型来评估基线与治疗24周和48周时eGFR变化之间的相关性。  

患者特征

共纳入114例接受PEG IFNα-2b加用治疗的慢乙肝患者。12.28%（14例）为低病毒血症，HBV DNA为89（52 - 712） IU/mL。基线HBsAg水平为182.9（0.13 - 1295.37） IU/mL。根据CKD-EPI公式，3例患者eGFR < 90 mL/min/1.73 m2；根据MDRD公式，7例患者eGFR < 90 mL/min/1.73 m2，这两种公式均无患者基线eGFR < 60 mL/min/1.73 m2。所有患者均接受至少24周的PEG IFNα-2b加用治疗，其中49.12%（56例）完成48周治疗。  

表1：患者特征

研究结果

 01  

PEG IFNα-2b加用治疗12周时BUN和sCr水平降低，eGFR水平升高

BUN和sCr水平在治疗12周时显著低于基线（P < 0.05），而在治疗24、36和48周时较基线无显著差异（P > 0.05）。根据CKD-EPI公式，eGFR水平在治疗12周时显著高于基线（+ 4.2 mL/min/1.73 m2，P = 0.016），而在治疗24、36和48周时较基线无显著差异（P > 0.05）。

根据MDRD公式，PEG IFNα-2b加用治疗48周内eGFR水平持续改善；eGFR水平在治疗12周时达到峰值（127.9 ± 25.49 mL/min/1.73 m2，P = 0.0014），在治疗48周时维持在125.1 ± 21.00 mL/min/1.73 m2（P = 0.022）。

图1：PEG IFNα-2b加用治疗48周内的肾功能变化

 02  

女性、年龄≥ 40岁或基线HBsAg水平< 250 IU/mL的患者在PEG IFNα-2b加用治疗后肾功能显著改善

男性、年龄≥ 40岁和基线HBsAg < 250 IU/mL的患者在治疗12周时BUN水平显著降低（P 均< 0.05）。女性sCr水平在治疗12周时显著降低（P < 0.01），在治疗36、48周时维持较低水平。男性、年龄≥ 40岁的患者在治疗12周时sCr水平显著降低（P = 0.028；P = 0.039）。

根据CKD-EPI公式，男/女性eGFR水平无显著变化（P > 0.05）。年龄≥ 40岁、基线HBsAg < 250 IU/mL的患者在治疗12周时eGFR水平显著升高（P = 0.012；P = 0.034）。

根据MDRD公式，eGFR水平在治疗12周时显著升高，在女性、年龄≥ 40岁和基线HBsAg < 250 IU/mL的患者中维持较高水平（P < 0.05）。

图2：不同因素下PEG IFNα-2b加用治疗48周内的肾功能变化  

注：&、#：P < 0.05；&&、##：P < 0.01  

 03  

女性、基线sCr和PEG IFNα-2b加用治疗是eGFR水平升高的显著预测因素

CKD-EPI和MDRD公式的结果显示PEG IFNα-2b加用治疗对24周时eGFR变化的预测价值相当。女性，基线HBV DNA检测得到，sCr和PEG IFNα-2b加用治疗是eGFR升高的显著预测因素。

治疗48周时，女性是eGFR（MDRD）的显著预测因素，女性对eGFR（CKD-EPI）的估计值为4.135，虽然无统计学意义，但仍有一定的预测价值（P = 0.075）。基线sCr和PEG IFNα-2b加用治疗是治疗48周时eGFR变化的显著预测因素（P 均＜ 0.001）。

eGFR的变化与体重、年龄、基线HBsAg水平和基线BUN无关（P 均> 0.05）。

表2：治疗24周时eGFR变化的预测因素

表3：治疗48周时eGFR变化的预测因素

   肝霖君有话说

HBV病毒感染可能导致慢性肾脏疾病，在慢乙肝患者抗病毒治疗期间监测肾功能以避免潜在的肾毒性，肾小球滤过功能是评估肾功能最主要的指标。本研究证实了接受ETV治疗的慢乙肝患者在加用聚乙二醇干扰素α-2b治疗期间BUN和sCr水平降低，eGFR水平升高，肾功能异常得到显著改善，且在女性、年龄≥ 40岁或基线HBsAg水平< 250 IU/mL的患者中更为明显。

目前已有多项研究也表明NAs经治慢乙肝患者加用PEG IFNα治疗可获得较高的临床治愈率（相关链接一、二、三），目前我国核苷经治患者众多，通过基于PEG IFNα的治疗策略可帮助患者在获得更好疗效的同时，显著改善相关远期结局。

参考文献： 

Peng MJ, Guo XQ, Zhang WL, et al. Effect of pegylated interferon-α2b add-on therapy on renal function in chronic hepatitis B patients: A real-world experience [J]. Front Microbiol, 2022, 13: 980250.  

专家简介

张野

• 唐都医院传染科副主任医师

• 第四军医大学获得博士学位

• 耶鲁大学联合培养博士

• 博士论文获得陕西省优秀博士论文

• 主要从事乙肝免疫发病机制研究

• 第一/通讯作者发表SCI论文12余篇，其中多篇发表于Gastroenterology，Frontiers in Immunology等一区杂志

• 副主编专著2部

• 主持国家自然科学基金2项

• 陕西省自然科学基金1项

• 全军传染病专业委员会青年委员

专家简介

郭瑛

• 主任医师，山西医科大学兼职教授

• 山西省百千万人才之高端领军人才，三晋英才之拔尖骨干人才

• 山西省肝病重点专科负责人

• 现担任山西省医科大学附属传染病医院、山西省公共卫生临床中心、太原市第三人民医院肝病五科科主任

• 中国医药教育协会肝病专业委员会常委

• 中国民族医药学会传染病分会常务理事

• 山西省医师协会肝病医师分会副会长

• 山西省中西医学会肝病专业委员会副主任委员

• 山西省女医师协会感染分会副主任委员

• 山西省医学会感染病分会常委

• 山西省医疗事故鉴定专家组成员

• 山西省预防接种不良反应专家组成员

• 太原市青年学科带头人“龙城之星”

• 太原市新世纪学术技术带头人，太原市重点专科高端领军人才

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