【神麻人智】手术和全身麻醉对睡眠-觉醒时间的影响：CLOCKS观察性研究

摘要：

背景：手术和全身麻醉有可能扰乱身体的昼夜节律系统，这可能会对患者的恢复产生影响。动物研究表明，麻醉可以诱导昼夜相移，但缺乏相关的全面的临床研究。

方法：研究人员设计了一个单中心前瞻性队列研究，来探究手术和麻醉是否会导致患者围术期昼夜-觉醒模式的改变。研究人员招募了年龄≥18岁的择期手术患者，接受了≥30分钟的全身麻醉。采用慕尼黑睡眠类型问卷和匹兹堡睡眠质量指数测定基线睡眠类型、睡眠特征和睡眠质量，记录围手术期的睡眠模式。

结论：94例平均年龄为52岁（标准差为17岁）的患者纳入研究，其中56例(占60%)的患者为女性。术前3个晚上的睡眠中点时间为03：33 (标准差55分钟)，术后3个晚上的睡眠中点时间为02：53 (标准差67分钟)，所以相比术前，患者睡眠中点时间提前了40分钟( p < 0.001)。睡眠位相的前移与术前三晚的睡眠中点相关，但与年龄、性别、全身麻醉持续时间和术中使用地塞米松无关。研究人员还发现围手术期患者主观睡眠质量下降，睡眠效率较差，睡眠紊乱一般从手术前一晚开始，直到术后6天才恢复正常。

小结:该研究发现手术和全身麻醉会干扰昼夜节律系统，使患者睡眠中点时间提前，主观睡眠质量下降，睡眠效率下降，日间疲劳加重。

关键词：麻醉；昼夜节律；昼夜节律系统；睡眠-觉醒时间；手术

介绍：

所有的哺乳动物都有一个昼夜节律系统，24小时节律调节着许多生理过程。中央时钟位于下丘脑视交叉上核，该核通过激素和神经元信号将其信号传递给全身的周边“时钟”。 视交叉上核在睡眠-觉醒活动、激素分泌、新陈代谢、认知功能和自主神经系统活动中协调24小时节律。个体的睡眠类型不同，可以反映在他们偏好的睡眠-觉醒时间，即睡眠中点不同(一个人在不工作的日子里睡觉时间和起床时间的中间点)。因此就有了“百灵鸟”人群(睡眠中间点早，通常早睡早起的人)和“猫头鹰”人群(睡眠中间点较晚的人)。

麻醉的几个方面都有可能扰乱昼夜节律系统。视交叉上核神经元含有NMDA和GABA受体，这些受体的激活影响生物钟基因的表达和内部时钟。由于大多数用于全身麻醉的药物是NMDA受体拮抗剂或GABA激动剂，所以可能会对昼夜节律产生影响。在动物研究中，全麻会引起强烈的昼夜相移，相移的情况取决于麻醉药物给予的时间。相位偏移意味着昼夜节律的峰值和波谷将在一天的更早或更晚移动(相位提前与相位延迟)。相位提前意味着睡眠的中点转移到夜晚的早些时候，相位延迟意味着睡眠的中点转移到夜晚的晚些时候。观察性研究表明手术后血浆褪黑素水平和褪黑素代谢物排泄的内源性节律将延迟。核心体温和血清皮质醇分泌的日常节律也被打乱。其中在手术中经常使用的糖皮质激素，模仿内源性皮质醇，对分子钟产生很强的影响。

麻醉对昼夜节律系统的产生潜在的破坏，而昼夜节律系统紊乱可能会对患者手术后恢复产生负面影响并进一步影响到患者预后。所以了解麻醉对生物钟的影响可以更好地实现“时间疗法”，即根据患者自身的内在节律来安排手术和用药等医疗干预的时间。这一方法已经应用于化疗和他汀类药物的管理。

我们通过测量术前和术后的睡眠时间和主观睡眠质量来探究接受择期全麻手术患者的围手术期睡眠-觉醒节律的变化。我们假设手术和全身麻醉对个体的节律有相移效应，其影响取决于所使用的药物类型及其药物给予时间相对于个体正常睡眠中点的时间。

方法：

为了进一步了解手术对昼夜节律影响，研究人员设计了一项单中心前瞻性队列研究—钟表研究。这项研究是经当地医学伦理委员会批准，并在研究开始前获得所有患者的知情同意。

入选标准：2020年7月和8月期间，对患者进行了资格筛查和分析。选取了患者年龄≥18岁，计划全麻持续时间≥30分钟择期手术的患者。

排除标准：为了尽量减少围术期昼夜节律紊乱的已知因素的偏差，有高危术后谵妄风险的患者将不参加研究(即接受心脏手术的患者;ASA3或4级的;以及计划术后入住ICU的患者)。此外手术前后一周参与夜班工作，或入选前一个月接受过全身麻醉的患者也纳入排除标准。使用谵妄观察筛查量表诊断的术后出现谵妄的患者也将被排除在外。

研究量表：为了确定睡眠-觉醒节奏的变化，研究人员使用每天的睡眠日志来跟踪研究期间的睡眠-觉醒模式。使用慕尼黑睡眠类型问卷(MCTQ)计算无工作日的基线睡眠中点，并确定睡眠类型。MCTQ问卷包含了睡眠时长;入睡时间和睡醒时间；入睡潜伏期;睡眠惯性;闹钟使用;以及病人午睡的比例。MCTQ问卷可以帮助确定睡眠类型，并与血浆中褪黑素和皮质醇水平的日变化模式相关。

睡眠质量的评估采用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI),它是一种研究主观睡眠质量的工具。PSQI有19个问题，涉及七个影响睡眠质量的重要因素:主观睡眠质量;睡眠时间;睡眠障碍;入睡潜伏期;习惯性睡眠效率;睡眠药物的使用;还有白天的疲劳情况，总分在0到21分之间，得分越高表示睡眠质量越低。术前3天和术后7天分别进行两次PSQI问卷评估。第一份问卷用于确定术前一个月的基线主观睡眠质量。第二份问卷测量手术后一周的主观睡眠质量。

主要研究结果：

该研究主要研究结果是术后的昼夜相移，通过比较术前3个晚上的睡眠中点(通过睡眠日志测量)和术后第一晚的睡眠中点。

次要研究结果：

次要结果（1）是术前3晚到术后7晚的每晚睡眠中点和其他睡眠变量(即睡眠时长;入睡时间和睡醒时间；入睡潜伏期和睡眠惯性;闹钟使用;以及午睡患者的比例)。（2）为了排除住院可能引起的混淆，研究人员将日间手术的睡眠变量与住院手术的数据进行了比较。（3）对患者基线情况和围手术期患者情况与术后夜间睡眠中点的变化做相关性分析，探究影响术后睡眠相移的因素。（4）通过PSQI问卷对术前和术后1周的主观睡眠质量进行比较，以评估手术和全身麻醉对睡眠质量的影响。

统计方法：

样本量的计算：参考了一项研究观察了35名中风患者的昼夜节律变化的研究，为了能够检测到18分钟的偏移，标准差为48分钟，研究人员计算得出至少需要58例患者的样本量（P＜0.05，ß = 0.8)。

评估和比较所有纳入患者（包括失去随访的患者）的基线特征，如年龄、ASA身体状况、手术风险分层和围手术期并发症。使用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性。当数据为正态分布时，采用配对t检验，当数据为非正态分布时，采用Mann-Whitney u检验进行比较。

术后昼夜相移即术后第一晚的与术前三晚的睡眠的睡眠中点的差异比较选择用配对t检验进行分析。采用线性回归分析术前三晚睡眠中点对术后第一晚昼夜相移的影响。多变量回归用于确定是否有任何潜在的预测因素是显著影响术后昼夜相移。对于睡眠日志中的数据，连续因变量采用重复测量方差分析，分类因变量采用Wilcoxon符号秩检验。采用配对t检验比较术前和术后PSQI总分和PSQI亚量表，以评估手术和全身麻醉后主观睡眠质量是否恶化。

结果：

研究人员在2020年7月和8月历时2个月中，选取了共319例患者符合纳入条件，其中238例患者提供了知情同意，100名参与者同时填写了两套问卷。最终有94名患者参与了分析(图1)。入选受试者的平均年龄（±标准差）为52(±17)岁，56名患者(占总人数的60%)为女性。

Figure 1 Flow chart denoting recruitment of patients into study

术前三晚的睡眠中点时间为03：33 (标准差55分钟)，术后一晚的睡眠中点提前至02.53 (标准差67分钟)(p < 0.001)。研究人员进一步研究发现，患者的睡眠中点时间越晚，手术和全身麻醉后的相位提前就越明显，患者的睡眠中点时间越早，相位提前程度就越小，有的患者睡眠中点时间非常早，则手术可能导致相位延迟（图2）。研究人员研究进一步发现，睡眠中点时间的变化与患者年龄(p = 0.83)、性别(p = 0.81)、全身麻醉时间(p = 0.32)或术中使用地塞米松(p = 0.82)无关。

Figure 2 Correlation of midpoint of sleep the night after surgery with midpoint of sleep three nights before surgery. ** p ≤ 0.01.

患者在术前一晚就发生了睡眠中点时间的前移，并持续到术后一晚(F (7.27, 538.18) = 12.13;p < 0.001)(图3a)。患者的睡醒时间和睡眠持续时间也从术前一晚发生了显著变化，并持续到术后一晚(图3b和3d)。

Figure 3 Peri-operative sleep variables over time (baseline to seven nights after surgery). (a) Midpoint of sleep; (b) Sleep duration; (c) Sleep onset; (d) Sleep offset; (e) Sleep latency; (f) Sleep inertia; and (g) Proportion of patients using an alarm clock. Number of patients completing each item is shown in the upper left corner. Greenhouse–Geisser corrected ** p ≤ 0.01.

研究人员还观察到，与术前基线闹钟使用情况相比，手术前几天闹钟的使用增加(图4a)。患者术后第一天小睡的比例增加并且持续到术后第六天（图4b) 。且小睡时间的增加与全身麻醉时间(p = 0.80)、年龄(p = 0.783)、术中使用地塞米松(p = 0.557)和性别(p = 0.28)无关。术后患者的入睡时间、睡眠潜伏期和睡眠惯性也较基线发生了显著变化，直到术后2天才恢复正常(图3c、3e和3f)。在对比日间手术与住院手术时，研究人员发现术后即刻夜间睡眠变量两组没有差异。

Figure 4 (a) Proportion of patients using an alarm clock; or (b) taking naps over time (baseline to seven nights after surgery). Number of patients completing each item is shown in the upper left corner. * p ≤ 0.05. ** p ≤ 0.01.

在全麻下接受手术的参与者中，与上午相比，下午接受手术的参与者相位提前越大。

比较术前和术后PSQI评分中，研究人员发现，PSQI总分(±标准差)从6.43(±3.98)上升到9.06 (±4.38)(p < 0.001)，意味着术后患者的主观睡眠质量下降。主要表现在患者觉得他们在术后必须早睡;总睡眠时间较短;睡眠效率差;睡眠障碍发生率高;睡眠潜伏期延长；白天更容易疲劳;使用更多的促睡眠的药物。

讨论：

在这项前瞻性队列研究中，研究人员观察到接受手术和全身麻醉的患者在围术期有显著的昼夜相移。相位前移与术前3晚睡眠中点、麻醉诱导的相对术前3天睡眠中点的时间和手术时间相关，但与其他术前基线和围手术期患者特征无关。术后的昼夜相移与术后一周较低的主观睡眠质量相关。

作者认为手术前一晚的睡眠中点的提前，可能与更短的睡眠时间、更早的起床时间、使用闹钟情况，术前禁食和即将进行的手术带来的压力有关。而术后夜间的相位提前与较长的睡眠潜伏期和睡眠习惯有关。术后即刻睡眠变量的变化与患者是否接受了日间手术或住院手术无关。

先前的研究发现异丙酚引起的相位偏移依赖于给药的时间，丙泊酚给药时间越接近晚上，在相位前移程度越显著。围手术期视交叉上核受到的压力或暴露在强光下也可能导致昼夜相移。此外，地塞米松的给药具有时间依赖性的昼夜节律效应，本研究中很大一部分患者(88%)在术中接受了地塞米松，所以可能需要更大的样本量来计算地塞米松对术后昼夜节律的影响。

作者认为自己的研究也有一定的局限性：（1）随访损失很大，因为部分问卷是通过电子邮件发送的，因而有睡眠困难的患者可能更倾向于填写问卷，这就造成了最终纳入患者的偏倚。在第一批问卷完成之前，共有45名患者撤回了他们的同意，其中大部分是因为患者认为完成问卷的时间太长。持续的COVID-19大流行也造成了本可以入组的患者撤回了知情同意。这些都造成了研究人群的存在偏倚。（2）只有接受选择性手术和全身麻醉的患者被纳入检验假设，因此无法区分手术和全身麻醉的作用，未来的研究可以进一步加入区域阻滞组，以更好地区分手术和麻醉的对睡眠模式和昼夜节律不同的影响（3）研究人员主要纳入的是低风险手术人群，所以无法得出睡眠和睡眠节律与术后手术恢复或术后并发症之间的关系。（4）未来的研究还应该通过同时评估中枢和外周时钟节律，关注手术和/或全身麻醉是否会导致整个昼夜节律系统的相位提前或是中枢和外周的时钟节律不同步。

总结：

研究人员研究发现，手术与全身麻醉导致显著的昼夜睡眠节律相移，并使睡眠质量恶化。

神麻人智点评：

手术对睡眠觉醒的影响，此前有两项规模较小的研究，但是结论与本研究相反，他们认为手术后昼夜相位的延迟，而不是提前。然而，这些研究的样本量非常小，没有检查睡眠-觉醒时间，而是评估了核心体温和褪黑激素的释放。本研究中作者认为患者术后午睡比例增加和夜间睡眠效率下降可能导致了睡眠节律相位时间的前移。

本研究的结果支持了早期的研究，即手术会对睡眠和睡眠-觉醒节律产生负面影响。术后睡眠质量下降与术后恢复较差有关。尽管在非手术人群中白天打盹与更好的认知功能有关，但术后无意的打盹与更糟糕的认知功能有关。在本研究中，尽管患者术后的睡眠时间增加了，但是手术后的夜间主观睡眠质量下降，而这个下降可能是由于手术后的身体的修复和手术后疼痛有关。

这篇研究是第一篇较为全面的研究手术和全麻对睡眠质量和睡眠节律的影响。研究人员研究发现手术与全身麻醉导致显著的昼夜睡眠节律相移，并使睡眠质量恶化。未来的研究可以着重于区分手术与全身麻醉在昼夜相移中的作用。以及昼夜节律的变化在手术恢复和术后并发症中的作用。最后，加快术后恢复的围手术期睡眠干预不仅需要改善睡眠质量和持续时间，还应该更多地关注昼夜节律的调整，这需要在未来的临床干预研究中进一步探究。

编译：姜静心

述评：杨周晶

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