日本发现糖尿病药物SGLT2抑制剂有抑制肾结石形成的作用

糖尿病治疗药SGLT2抑制药、利尿作用、抗炎作用等抑制结石形成的效果

日本东北医科药科大学于2022年11月7日宣布，针对糖尿病治疗药SGLT2抑制药，明确了抑制肾结石形成的效果。这项研究是由该大学医学部泌尿科学教室的阿南刚助教（现：四谷医疗立方泌尿科科长）和综合肾功能衰竭医疗捐赠讲座/东北大学研究生院医学研究科的广濑卓男助教、东北医科药科大学医院药剂部的菊池大辅副药剂师长等研究小组组成的。研究成果刊登在《Pharmacological Research杂志》上。

尿路结石症是男性15%、女性7%（男性7人中有1人，女性15人中有1人）一生中患病较多的内分泌代谢疾病之一，伴随着剧烈的疼痛。复发率很高，5年内约有50%的人复发。约90%的尿路结石含有草酸钙作为结晶成分，但没有抑制或溶解该含钙结石的形成的药物，没有根本的治疗药物。结石最有效的预防方法是“好好摄取水分”。因此，查明尿路结石症的成因、复发预防法、治疗药的确立成为紧迫的课题。

此次研究小组关注的SGLT2抑制药，是抑制在肾脏的葡萄糖的再摄取降低血糖的糖尿病治疗药之一。近年来，着眼于心脏保护作用和肾脏保护作用。而且，SGLT2抑制药具有抑制利尿作用和抗炎症作用等结石形成的效果。研究小组认为，SGLT2抑制剂可能会抑制结石形成。但是，迄今为止还没有对SGLT2抑制药和肾结石形成进行详细的研究。

SGLT2抑制剂患者尿路结石患病比例明显降低，DPC数据库显示

此次的研究，首先使用日本的DPC数据库（糖尿病患者约153万人），用现实世界数据（医疗大数据）验证SGLT2阻碍药处方的有无尿路结石的有病率有差异。约90万男性糖尿病患者中，开SGLT2抑制药的患者中尿路结石有病率为2.28%，未开SGLT2抑制药的患者中尿路结石有病率为2.54%，使用SGLT2抑制药的患者中尿路结石的有病比例显著降低。

由于SGLT2抑制，肾结石形成抑制、OPN和炎症相关基因表达降低

其次，通过使用草酸钙肾结石形成大鼠和小鼠的动物实验，探讨SLGT2的抑制如何参与结石形成。在草酸钙肾结石形成大鼠中，通过服用SGLT1/2抑制药氟利嗪，肾结石形成量被显著抑制。另外，对结石形成重要的蛋白质雄性大黄素（OPN）的表达、炎症标志物蛋白质、肾损伤·纤维化标志物蛋白质也因服用氟利嗪而显著降低。

另一方面，研究小组设想由于氟利嗪的利尿作用导致尿量增加，但饮水量和尿量没有显著差异。也就是说，这次的肾结石形成抑制作用不是利尿作用，而是抗炎作用。此外，在SGLT2敲除小鼠中，几乎没有观察到草酸钙肾结石的形成，与含有OPN的结石形成和炎症相关的基因表达也与野生型小鼠相比显著降低。另外，在使用了人近位尿细管培养细胞的研究中，与动物实验的结果同样，由于SGLT2的抑制，草酸钙结晶粘接量降低，以及与含有OPN的结石形成和炎症相关的基因表达明显降低。

肾结石形成机制的阐明及其在治疗药物上的应用

本次流行病学研究、动物实验、细胞实验表明，抑制近端尿细管中葡萄糖摄取的SGLT2抑制药通过抑制OPN表达及抗炎作用抑制肾结石形成。研究小组称，迄今为止还没有对含钙肾结石的预防药和治疗药，因此有望阐明肾结石形成机理，并将其应用于肾结石治疗药。