体外诊断产品出口导航：美国“实战”攻略（二）

01. IVD出海全球版图：美国

人口老龄化、人类寿命延长以及慢性病和传染病日益增多，驱动了体外诊断市场持续增长与发展。

2021年，全球医械市场规模达5000多亿美元。据媒体报道，美国医械市场占据全球41%市场份额。

美国市场，向来是中国体外诊断产品的制造商或外贸公司兵家必争之地。

中国体外诊断企业出口美国前，务必知晓：美国FDA如何监管体外诊断产品？

不空谈，不讲大道理！久顺企管提炼多年美国FDA成功实践经验，分2期为IVD产品出口美国支招！本期，久顺企管集团继续为您带来实用攻略：体外诊断产品美国FDA认证递交过程、资料准备。

02. FDA的递交过程

针对无合适等同产品或无合适方法比较的情况，FDA提供了预提交（Pre-submission）机制。

企业开始研究前，通过FDA的预提交计划向FDA寻求反馈(内容包括)：研究设计、研究人群、样本量确定方法、研究样本量、验收标准、测试实验室地点数量、样本类型选择和证明标准、样本收集和处理方法、单独记录的测量数量、比较器或对比装置、测试协议和数据分析方案等。

上期已提到:

· 大部分体外诊断医疗产品可通过510(K)流程进入美国市场；

· 少部分通过PMA流程进入美国市场；

· 如器械分类属于“Not Classified”，可向FDA提交De Novo请求，进行分类申请。

（详情可点击右侧标题回看:稳准狠→IVD出海高速导航: 美国“实战”攻略①）

对于中国体外诊断产品企业，美国和欧盟向来是出口首选目的地，为此久顺用表格形式说明FDA和IVDR法规下体外诊断产品递交过程的差异：

03. FDA的标准和指导文件

确定适用的FDA认可标准和指导文件，是出口美国时应承担的重要任务，可预防设计或测试不符合FDA要求等问题发生、以及进而导致相关的成本增加和时间的延误。

FDA目前已列出128份体外诊断指导文件，其中不少针对具体产品。企业可搜索FDA标准数据库以确定体外诊断相关标准，大部分为CLSI标准(部分如图)。

04. FDA的资料准备

国内体外诊断产品现阶段更多仍采用510(K)流程，如何提高510(K)流程的成功率？怎样在最短时间内、投入最低的成本？

那就需要每家企业提前做好差异性分析。

对于体外诊断医疗器械，510(K)流程需评估新产品与等同产品的分析性能。

• 对于某些体外诊断产品，FDA要求提供充足的实验室和/或临床的样本，以评估新产品的临床有效性。其通常表现为临床敏感性、临床特异性或一致性。

• 如若评估仍显不足，FDA则可能要求开展前瞻性临床研究。

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4.1 分析性能 

验证体外诊断产品分析性能所需的研究，将取决于体外诊断产品类型，以及该产品为定性、半定量、还是定量。

根据FDA要求，体外诊断产品主要的分析性能参数可能包括：准确度、检测限、定量限、精密度、基质效应、分析特异性（交叉反应性和干扰）、试剂和样本稳定性研究、参考值区间、校准质控品的溯源性、线性、方法比较和高剂量钩效应。

FDA希望验证研究方案能提供：用于评估的样品、被测分析物水平、研究设计、待评估参数、验收标准和拟议数据分析方法等信息。

如果分析性能研究已标准化，如临床和实验室标准协会（CLSI）标准中所述，FDA则希望研究方案参考相关标准而制定。

分析性能验证在FDA标准和指导文件中已被定义，FDA分析性能验证要求与国内、欧盟存在显著差异，因为现阶段欧洲通用技术规范（CS）仅涵盖极少数产品，大部分产品分析性能只能依据EN ISO 13612:2002《Performance evaluation of in vitro diagnostic medical devices》和EN ISO 23640:2011《In vitro diagnostic medical devices — Evaluation of stability of in vitro diagnostic reagents》

FDA根据不同产品以及不同检测项制定了许多指南和标准。

4.2 临床性能 

临床性能数据的需要取决于设备类型、预期用途及其他因素。

对FDA而言，其重点是：制造商的验证和验证研究能支持安全性和性能，体外诊断产品的临床证据大部分并无报告要求。

体外诊断产品必须在美国进行临床研究时，研究发起人需确定待研究的体外诊断产品是受21 CFR 812中规定的研究器械豁免（IDE）法规的约束还是豁免。

IDE允许在临床研究中使用研究器械，便于收集安全性和有效性数据，以支持PMA或510(K)提交。

对于中国企业，须关注以下事项：

· 大多数临床研究，FDA要求至少在三个不同地点进行，且一个或多个地点位于美国；

· 如临床研究地点在美国以外，应证明临床数据适用不同人种且临床研究地点符合GCP要求；

· FDA必要时将访问美国以外临床研究地点，以证明其符合GCP要求；

· FDA相当重视临床研究中分析数据的统计方法，将支持美国上市前通知或申请的临床研究统计设计视为极重要。

05. 笔者观点

随着欧盟IVDR法规执行的持续推进，其监管难度已发生质的飞跃，认证难度已不亚于美国FDA，越来越多企业将目光转向曾谈之色变的美国市场，也摩拳擦掌地尝试申请FDA。

中国体外诊断产品进入美国市场，上市前性能研究和上市后监督通常是最耗时、最昂贵的活动。

此外，美国和欧盟的法规框架差异较大。因此，计划进入美国市场的中国公司应在开发中尽早熟悉FDA所有要求。

06. FDA注册成功还需要做好这些事！

1. FDA官网企业账户年度注册、产品列名、产品上市前批准(510K、510K豁免）,保持账户活跃；

2. 510（K）、Pre-submission、De Novo分类请求的文件编制、递交及进度跟踪；

3. 小微企业申请(若需要且符合条件)；

4. 邓白氏码查询、激活；

5. 产品分类、产品代码、等同产品的查询配对；

6. 申请创建FDA UDI-DI、GUDID账户；

7. GUDID数据库录入医疗器械关键信息；

8. QSR820体系建立维护、FDA验厂咨询等。

更多医疗器械信息，可通过健康号站内私信咨询（系统要求：先关注才可私信）。

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