干货|一篇文章让你快速了解真实世界研究！

随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。但RCT研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，传统RCT在某些疾病领域（如罕见病）难以实施或需高昂的时间成本。如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。

01 Real World Evidence备受鼓舞的真实世界研究

美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。在该法案的推动下，2017-2019年FDA 先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。

2022年9月8日，FDA发布一项名为“Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drug and Biological Products”的指导原则，对真实世界数据（Real World Data，RWD）和真实世界证据（Real World Evidence，RWE）在向FDA递交的药品及生物相关文件中的使用进行了详细的阐述。

2019年开始，CDE相继发布了一系列关于支持真实世界研究支持药物研发的指导原则，例如《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》、《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（征求意见稿）》，进一步明确申办方利用真实世界证据支持药品注册，需要与药品审评机构进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据以及开展真实世界研究等方面达成共识，进而提升药物临床研发效率。尤其在将真实世界证据作为支持有效性和/或安全性评价的关键证据支持注册申请时，应当按照审评机构要求，主动提出沟通交流申请，对于拟开展的真实世界的关键要素（包括但不限于研究目的、研究人群、研究终点等）、真实世界数据的来源与质量和真实世界研究的透明性进行书面或会议的沟通与讨论。

02 Real World Evidence真实世界研究的划分

真实世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程（如下图所示）。

由于真实世界研究在国内的应用相对落后，国内对于真实世界研究存在一个普遍的认知误区，即真实世界研究是一种观察性（或非干预性）研究。

事实上，真实世界研究设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计（如实用临床试验）。单臂研究设计是一种特殊的设计形式，其研究组可以是干预性的，也可以是观察性的，其外部对照通常基于真实世界数据而设定。观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究。根据研究方案中定义的研究起始时间和研究数据的产生时间，队列研究可分为回顾性、前瞻性和回顾前瞻性队列研究。

而真实世界条件下的干预性研究与观察性研究的最大区别是主动施于某些干预措施，例如实用临床试验（pragmatic clinical trial，PCT）。它是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于随机对照临床试验（RCT）和观察性研究之间的一种研究类型，属于干预性研究。

03 Real World Evidence真实世界数据从哪来

真实世界数据（Real World Data，RWD）是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据（Real World Evidence，RWE），只有满足适用性的真实世界数据在完成恰当和充分的分析后才有可能产生真实世界证据。易迪希也专门总结了包括但不限于下列内容的真实世界数据常见来源。

真实世界数据常见来源：

01卫生信息系统（HIS）

类似于电子健康档案，包括结构化和非结构化的患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等

02医保系统

包含患者基本信息、医疗服务利用、诊断、处方、结算、医疗付费和计划保健等结构化字段的数据

03疾病登记系统

特定疾病（通常是慢性病）患者的数据库，通常来源于医院的疾病人群队列登记

04国家药品不良反应监测哨点联盟（CASSA）

利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统

05自然人群队列和专病队列数据库

国内已经建立或正在建立的自然人群队列和专病队列数据库

06组学相关数据库

采集患者的生理学、生物学、健康、行为和可能的环境相互作用的组学相关信息，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库

07死亡登记数据库

由医院、疾病预防控制中心和户籍部门联合确认的死亡登记所形成的数据库

08患者报告结局数据

由患者自行填报的自我评估或测量的数据

09来自移动设备端的数据

应用医用移动设备，如可穿戴设备，检测受试者获得的相关数据

10其他特殊数据源

部分地区医疗机构根据相关政策、法规，因临床急需进口少量境外已上市药品等用于特定医疗目的而生成的有关数据；为特殊目的创建的数据库，如法定报告传染病数据库、国家免疫规划数据库等

这些来源多样的真实世界数据在丰富研究成果的同时也给研究者带来了数据的质量、数据编码的标准性、数据的合规性等诸多挑战。如何将研究样本众多、数据来源广泛的的真实世界数据合规、高效地转化为可以用于研究的真实世界证据是许多研究项目需要面对的问题。

深耕临床研究多年的易迪希则利用领先的数字化技术，打通临床试验数据流通渠道，精确提取真实世界数据，提升数据质量与规范性，助力真实世界研究开展。在易迪希针对真实世界研究的系统优化中，Clinflash系列系统将充分发挥各自功能。依托移动互联网及云技术的Clinflash eCOA收集受试者的服药信息、症状信息等临床试验相关的信息；连接受试者与申办方的Clinflash ePAY则在保护受试者隐私的基础上为真实世界研究的财务相关信息提供有效支持与补充，对接多个不同系统的Clinflash EDC则高效采集不同渠道的真实世界数据，及时、准确地为用户提供数据管理支持。

04 Real World Evidence真实世界数据的应用

根据CDE颁发的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，对真实世界证据支持药物监管决策给出了四项应用范围，为新药注册上市提供有效性和安全性的证据；为已上市药物的说明书变更提供证据；为药物上市后要求或再评价提供证据；名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。此外，真实世界证据还可以指导临床研究设计，精确定位目标人群，尤其对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。

2022年6月20日，欧康维视从美国EyePoint Pharmaceuticals引进的氟轻松玻璃体内植入剂新药上市申请获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准，这是一款完全基于真实世界研究数据申报NDA的新药。欧康维视生物曾在新闻稿中表示，相比于正在进行的OT-401的3期临床试验，真实世界研究入排标准更为宽松，也更符合实际临床诊疗的情况，是对临床数据的一个很好的支持。

2022年7月13日，据国家药品监督管理局官网，先声药业与美国G1 Therapeutics公司合作开发的化疗全系骨髓保护创新药注射用盐酸曲拉西利（CDK4/6抑制剂）获批在中国附条件上市。该产品从2021年8月被纳入海南博鳌乐城临床真实世界数据应用试点范围，2021年11月NMPA受理上市注册申请，到目前获批仅用8个月，极大显示了有高质量的真实世界研究可以加速药物获批上市。

随着政策的不断深入、真实世界研究的规范化、数据质量的可控与统计学分析方法的完善，未来将有更多的研究项目锁定于从RWD到RWE的拓展应用,也期待其在加速药品审批、医保政策、药品使用反馈和生命周期延长等方面发挥更加积极的作用。

对于高度关注真实世界研究的医药企业而言，当前的政策环境和技术环境都迎来了良好的发展时机。临床试验数字化技术的进步将降低真实世界研究的运营成本，提升真实世界研究的成果产出效率，推动真实世界研究在医学事业的前进道路上发挥更大的作用，实现医学价值和商业价值的双向提升。

临床试验数字化的浪潮也将推动真实世界研究的发展！