神仙打架！BCMA ADC退市，抗体药 vs.CAR-T的竞

11月22日，葛兰素史克（GSK）宣布，决定将BCMA靶向ADC药物Blenrep撤出美国市场。

Blenrep是首款FDA批准上市的BCMA靶向药物，已上市两年，最初被批准用于RRMM的五线及以上治疗。

此次撤市的原因在于一项III期临床研究未达到无进展生存期（PFS）终点，Blenrep未能将复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的PFS延长至标准治疗水平。

Blenrep也是一款曾受到备受瞩目的产品，但是BCMA ADC的退市也在意料之中。一方面，Blenrep针对血液瘤的末线疗法，患者人数有限。去年该药销售额仅1.22亿美元，远远低于公司预期。

另一方面，Blenrep上市后，BCMA领域很快就迎来了CAR-T和双抗的上市：包括BMS/蓝鸟Abecma、传奇生物CAR-T产品Carvykti、强生/杨森的BCMA/CD3双抗Tecvayli。虽然适应症均是4或5线治疗RRMM，但后来者被认为具有更好的疗效。

抗体药 vs. CAR-T技术优劣势和临床表现

每种BCMA靶向治疗方式都有潜在的优势和局限性。

就安全性和疗效来看，目前已上市疗法中，CAR-T疗效较高，抗体药则安全性较好。对于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体三种疗法难治的RRMM，Tecvayli的ORR达到63%，而Blenrep的ORR只有32%；CAR-T疗法中，Abecma的ORR为73%，Carvykti为97%。

表1. 部分BCMA双抗和ADC的疗效和安全性数据

来源：Leukemia

双特异性抗体是一种“现货型”疗法，可供患者立即开始治疗，并且不依赖于对患者细胞的离体操作。而其半衰期相对较短，需要连续的门诊静脉输注，但较短的半衰期会带来更高的安全性，CRS风险更小。

与CAR-T细胞疗法不同，双抗本身不扩增，而是通过诱导表达抗原的T细胞的扩增起作用。双抗在体内的T细胞扩增可能比CAR-T低几个数量级。而由于恶性肿瘤的消退需要T细胞在较长时间内持续发挥作用，因此可能导致双抗持久性较低。这一点上，ADC也与双抗相似。

毒性方面，CAR-T更容易发生CRS和神经系统毒性。双抗、ADC药物如果采用联用方案，能够进一步提升疗效，但安全性风险也会进一步增加。

表2. 部分CAR-T的临床疗效和安全性数据

来源：Leukemia

CAR-T疗法最主要还是在生产、制备周期上的受限。CAR-T疗法需要患者等待至少4周以制备完成，这可能导致10-15%的患者脱落，一些患者疾病迅速进展。相比而言，双抗作为“现货型”产品，虽然需要重复给药，但治疗大约1个月后就能实现骨髓瘤的快速缓解。因此，双抗也具有便利性和可及性上的优势。

表3.CAR-T与双抗的差异

小结

如今的生物制药行业，前沿技术百花齐放，正处在一个快速变化时代。不仅是同类药物的竞争，也是不同技术路径的交锋。

从适应症上看，双抗和CAR-T疗法的重合率相当高。一些临床上的双抗疗法已展现出强劲的效果，或许预示着双抗有能力在疗效层面冲击CAR-T疗法。

成熟的靶点和技术往往总会迎来制药巨头激烈竞争的一个节点，在BCMA靶点之前，还有CD19。有文章得出了双抗优于CAR-T的结论。

表3. CD19 CAR-T与双抗的对比

不过抗体药、CAR-T的未来很难下定论，两种技术仍有很大的潜力去挖掘。针对各自的局限性，新的治疗策略正在不断突破，包括半衰期延长的BCMA双抗、通用型CAR-T、安全性提升的“开关型”CAR-T等。

表4. 半衰期延长的BCMA双抗

来源：Leukemia

虽然赛道的竞争很残酷，但可以看到的也是不断提升的疗效和安全性。也许在不久的将来，多发性骨髓瘤等疾病的治疗可以成为类似于慢性疾病的管理，甚至最终实现治愈。

参考资料：

B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. DOI: 10.1038/s41375-020-0734-z