个人观点（2022.11.24）：再谈早期肺癌到底要不要基因检测？

前言：在临床工作中，在网络问诊中，有太多的病人会纠结于肺癌术后要不要做基因检测。而医生的意见也并不一致，加上基因检测要自费，动辄在几千或上万的检测费用，病人更加纠结。我们如何来确定自己的肺癌手术后要不要检测？今天再来掰扯一下，希望供结友们参考。

（一）基因检测的作用在哪里？

我们以最常见，也是最早用于临床的表皮生长因子受体（EGFR）为例（以下的说明也以EGFR为例，但不管ALK\ROS1或RET等基因检测，其意义或推荐都是类似的）。EGFR是存在于细胞表面的一种蛋白质。通常情况下，EGFR有助于细胞生长和分裂。部分NSCLC细胞的EGFR过多，从而导致细胞生长速度较快。EGFR抑制剂可阻断EGFR发出的指挥细胞生长的信号。其中一些药物可用于治疗晚期NSCLC。TKI药物包括吉非替、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥悉替尼、阿美替尼等。而是否能够使用这类药物达到有效的治疗目的，则要进行EGFR基因检测，检查存在突变才有效果，阴性则没有效果。所以基因检测的目的是筛选出你的肺癌是否是能对TKI药物有反应。如果有用，那么靶向治疗的效果一是优于传统化疗的方法；二是副作用较化疗轻；三是口服即可，不需要住院，用经方便。

（二）关于基因检测，指南是怎么推荐的？

我们先来看卫健委的2022年版指南关于基因检测的表述：

可见指南是推荐对于Ⅱ~ⅢA期的N1或N2阳性的非鳞癌与小标本鳞癌患者进行EGFR检测，而对于晚期的非小细胞肺癌，则是常规要进行EGFR检测。对于基因检测，组织学检测为金标准，但组织不可获取时，血液检测可作为补充（退而求其次）。

中华医学会的指南则指出标本常规组织学诊断后尽量保留足够的组织进行分子生物学检测。晚期是需要保留足够组织进行分子生物学检测。含腺癌成分的NSCLC，应常规进行EGFR检测。ⅠB~Ⅲ期的术后患者需常规进行EGFR检测。所以综合一下，ⅠB~Ⅲ期以及Ⅳ期的是都应该检测的，因为ⅠB以及以后的是基本需要术后辅助治疗的。这基本没有异议。

（三）早期不用术后辅助治疗的肺癌要不要检测？

所以最大的争议与不一致意见是在于ⅠA期的，术后不需要辅助治疗的，到底检测好，还是不必检测。我想要回答这个问题，我们要搞清楚以下几个问题：1、靶向治疗是不是能预防复发？2、靶向治疗是不是能永远控制病情？3、早检测以备不时这需和发现复发转移后再检测有没有区别？4、ⅠA期的治疗效果如何，会不会近几年就复发转移，从而变成晚期病人？

1、靶向治疗是不是能预防复发？

广东省人民医院吴一龙教授团队历时8年完成大型III期临床研究，首次强而有力证实靶向治疗可从肺癌晚期提前至中早期，手术切除肿瘤后马上EGFR-TKI辅助治疗2年，比术后化疗显著延长患者无瘤生存期10.7个月，复发、死亡风险降低40%！我们注意到这是延长患者无瘤生存期，不是永久预防复发！所以如果早期肺癌术后，说是通过基因检测，发现有EGFR突变时想通过口服TKI来预防肿瘤复发，个人觉得不太现实。在晚期肺癌中的TKI效果也只是一代11个月左右，三代18个月左右。

2、靶向治疗是不是能永远控制病情？

靶向治疗效果再好，仍不可避免的会有用药一段时间后产生耐药。而且治疗过程中，尤其是疾病进展后，肯定要再次进行基因检测。因为靶向药疗效好最重要的是有精确的靶点，这就需要基因检测来找准靶点，但基因检测并不是做一次就可以了。特别是对于EGFR突变阳性的患者，在整个治疗过程中，需要多次监测耐药突变，比如用了一代药物后，下一步又出现了哪些突变，基因检测的结果会帮助医生评判后续还能不能用三代靶向药。耐药之后仍要再寻求其他治疗手段，包括免疫或免疫加化疗、抗血管生成治疗以及更换三代TKI或进入临床试验等。所以靶向治疗并不能永远控制住病情，否则还是如高血压、糖尿病等慢性病一样，只要坚持用药就可以长期生存了？

3、早检测以备不时这需和发现复发转移后再检测有没有区别？

首先如果早期肺癌术后出现了转移灶，那便是晚期病例了。特别是数年以后发生的话，最该推荐的应该不是几年前的基因检测结果来指导治疗，而是新检出病灶取得组织学依据，同时病理确认并送基因检测来指导治疗。在2022年版的指南中如果是其他脏器的寡转移，那都是一致推荐转移灶的手术切除（如果能手术）或立体定向放疗。

上面是卫健委版的。

上面是中华医学会版的。

我的意思是如果等到复发转移了，优选方案是再活检，而非用几年前的标本来做基因检测或用几年前的检测结果来指导数年以后的复发转移时的治疗。因为肿瘤也可能有异质性，或发生新的突变，不同于原发肿瘤的基因突变情况。所以即使耐药后也是要重新检测的：

如果组织标本不可及，指南也说可考虑血液循环肿瘤进行检测，耐药后建议是二次活检组织进行EGFR T790M检测，无法获取组织的，可用ctDNA行EGFR T790M检测。

上面列举了这么多，我的意思是早期肺癌术后即使复发转移了，能取到组织的，也是要取到组织再检测，不能取到组织，也可考虑血液检测。至于组织不可取得时的血液检测与几年前手术时的组织检测来指导哪个更准确？我也不知道！但肯定是间隔时间越久，越不能用之前的结果来指导治疗。

4、ⅠA期的治疗效果如何，会不会近几年就复发转移，从而变成晚期病人？

我们先来看指南说的肺癌的治疗效果：

非小细胞肺癌总体的5年生存率在75%左右，但要注意这些数据得出的时间，都2017年之前（而且已经要随访5年或以上，那么应该病人是2012年之前的）。十年前的肺癌构成与现如今的已经有很大的差别。特别是现在的早早期现癌，我们再来复习之前提及的下面这个研究：上海胸科医院医疗团队在2022年发表在国际知名肺癌期刊<肺癌转化研究（Transl Lung Cancer Res）>上的一篇文章，分析了上海胸科医院2014.1到2016.8期间诊治的肺癌患者。纳入接受手术切除、病理回报以腺泡/乳头为主型肺腺癌（即中度侵袭性肺腺癌）、病理确证无淋巴结和无远处转移者（N0M0）、以及肿瘤最大经不足3cm者。最终，纳入人群697例。其中，记录病理成分是否存在贴壁（Lepidic, Lep），微乳头Micropapilary，MP）和实性成分（Solid，S）。MP/S-，指的是既没有微乳头成分，也没有实性成分；MP/S+，指的是有微乳头成分或有实性成分。基于此，将整组患者划分为4组：组1，没有微乳头或实性成分，有贴壁成分，记录为MP/S-Lep+，有314例，占比45.0%；组2，没有微乳头或实性成分，也没有贴壁成分，记录为MP/S-Lep-，有144例，占比20.7%；组3，有微乳头或实性成分，也有贴壁成分，记录为MP/S+Lep+，有133例，占比19.1%；组4，有微乳头或实性成分，没有贴壁成分，记录为MP/S+Lep-，有106例，占比15.2%。生存比较如下：

数据来源实际上相当于实性成分为主的1A期（T1）肺腺癌。我们仔细分析上面的表格数据，发现只要有磨玻璃成分（基本等同于贴壁亚型），有微乳头或实性成分的，5年生存率也达96.6%,如果没有微乳头或实性成分，更是高达98.4%的5年生存率。也就是说实性为主的腺癌，只要有贴壁成分效果也就非常好。

所以个人以为，只要是含贴壁成分的1A期肺癌，即使浸润性腺癌含实性成分的，也有高达至少96.6%的5年生存率。有没有必要对这类病灶事先进行基因检测，为了他们后续可能发生的转移提供治疗的依据？真的在5年后发生转移，5年前的基因检测结果可靠吗？能反应当时的转移灶突变状态吗？我是抱怀疑态度的：既不能准确反应间隔较长时间的转移灶基因突变状态，又不是能治愈肿瘤的手段（靶向治疗），有必要花自费上万的检测费用以备不时这需？如果入组临床研究，为医学的发展做贡献，那是另外一回事，而且不应该自己花钱。

5、哪些病人需要基因检测？

经过上面的分析，是不是说1A期的都不需要基因检测呢？那也不是，我觉得要看风险。复发风险比较大的、有可能较短时间内转移复发的，或者手术是妥协性的，分期可能不准确的，那是可以考虑基因检测的，因为可能在不久的将来需要术后辅助治疗。比如1A3期的伴高危亚型（实体型、微乳头型、复杂腺体型）或高危因素的（气腔内播散、脉管癌栓或侵犯、胸膜侵犯），还有虽是中分化，但实性接近3厘米（比如大小在2.5厘米以上到3厘米之间，腺泡型或乳头型为主，不伴贴壁成分的）的，因为个人以为2.8与3.1厘米是没有很大区别的。当然，不差钱，也不在乎这点钱，只要是癌都可以做基因检测，原位癌或不典型增生做了也没有其他坏处。

特别说明：

有些人会说，如果保存于蜡块的组织标本，如果到用的时候再检测会不会不准确？因为有文章报道：经由石蜡保存的组织标本，不同时间提取其DNA进行分析。会发现，保存时间更长的标本中的DNA降解更明显，提取出来的浓度更低。从而影响后续检测的准确性。但我们要知道，研究可能是比较了1年、3年、5年等不同时期的数据，那么前提是在几年之内出现转移复发，并用到组织标本来检测。而我的意思与其并不矛盾，因为我的说法是：对于低复发转移风险的肺癌，不需要建议病人做基因检测，而不是所有1A期病人都不需要。