AASLD 2022灼见丨徐立教授解读：肝细胞癌治疗--仑伐替尼篇

自2007年索拉非尼获批以来，十年之内一直都是稳坐肝细胞癌（HCC）一线治疗的头把交椅。直到2017年，仑伐替尼在REFLECT III期试验中以不劣效于索拉非尼的好成绩获批用于肝癌一线治疗之后，才打破索拉非尼的龙头老大地位。

当地时间2022年11月4-8日，2022年美国肝病学会(AASLD)年会盛大召开。多项关于仑伐替尼的研究相继被报道，为仑伐替尼的临床应用再添新证据。肝胆相照平台特邀中山大学肿瘤防治中心徐立教授对部分文章进行解读与分享，供临床医生参考。

HCC合并门静脉癌栓的系统治疗结局

背景：HCC伴有门静脉侵犯，包括侵犯门静脉第一分支（Vp3）和门静脉主干（Vp4），预示着预后较差，系统治疗是此类患者的主要治疗方式。然而，门静脉癌栓形成的高危患者（如Vp4），大多被排除在包括REFLECT和Keynote 240在内的临床试验之外。这些患者是否可以受益于基于索拉非尼或仑伐替尼的治疗，以及治疗方案对门静脉癌栓的影响尚不清楚。

方法：回顾性纳入2018年1月至2021年9月在台北退伍军人总医院治疗的105例伴门静脉癌栓的HCC患者，使其接受索拉非尼或仑伐替尼联合/不联合免疫治疗。肿瘤和门静脉的治疗效果由放射科医生根据RECIST 1.1标准评判。

结果：61例患者接受索拉非尼单药治疗，20例接受仑伐替尼单药治疗，24例接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗。

与索拉非尼治疗相比，接受仑伐替尼为基础的方案治疗的患者的客观缓解率（ORR：29.5% vs. 8.2%, p=0.004），疾病控制率（DCR：77.3% vs. 29.5%, P<0.001），中位无进展生存时间（PFS：5.8 vs. 2.2 months, P<0.001）和总生存期（OS：12.2 vs. 6.3 months, P=0.043）均较高。

在以仑伐替尼为基础的治疗亚组中，门静脉癌栓特异性ORR（70% vs. 16.1%, P<0.001）和DCR（95% vs. 61.3%, P=0.007）也显著高于索拉非尼治疗组。51例伴Vp4级癌栓患者的研究结果也是如此。

在多因素分析中，合并肝外转移（HR=1.799, P=0.020）和基于仑伐替尼的治疗方案（HR=0.491, P<0.009）是与OS相关的主要因素。

但是，与索拉非尼治疗相比，仑伐替尼治疗患者的肝性脑病发生风险更高（15.9% vs.3.3%, P=0.033）。

结论：仑伐替尼治疗对Vp3/Vp4门静脉侵犯患者有更好的ORR、PFS和OS。此外，仑伐替尼治疗应提防肝性脑病的发生。

徐立 教授

尽管REFLECT研究中排除了肿瘤占据肝脏>50%及侵犯门静脉主干的高负荷HCC患者，但由于其较高的ORR，真实世界中仑伐替尼及其为基础的联合方案被广泛应用于合并门静脉癌栓以及肿瘤负荷较高的HCC，并取得了与REFLECT研究中相符的疗效，并被大多数医生选择，作为降期或转化治疗的方案。

该研究也提醒我们除了关注肿瘤疗效外，还不应忽视仑伐替尼治疗可能带来的肝脏毒性，特别是对于合并Vp3/Vp4门脉癌栓的HCC患者，防治消化道出血和肝性脑病是进一步改善患者预后的重要举措。

仑伐替尼治疗中期不可切除肝细胞癌的疗效

背景：肝动脉化疗栓塞（TACE）一直是中期不可切除肝细胞癌（u-HCC）的标准治疗方法。但最近有学者提出了TACE难治性和不适宜性的概念，系统治疗和TACE的疗效需要被评估。在本研究中，我们旨在评价仑伐替尼在中期u-HCC中的疗效。

方法：纳入2018年4月至2022年1月接受仑伐替尼治疗的中期u-HCC患者140例。患者的Child-Pugh评分在5-7分之间，美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）在0-1分之间。首先，使用landmark分析来评估影像学结果和疾病预后之间的关系。然后进行单变量和多变量分析，以寻找影响OS和PFS的因素。

结果：患者中位年龄为75岁，Child-Pugh评分5分患者89例，6分患者42例，7分患者9例。一线系统治疗118例，二线系统治疗22例。51例患者在服用仑伐替尼期间接受TACE治疗。

140例患者的中位OS和PFS分别为24.4个月和9.0个月，ORR和DCR分别为60.0%和77.1%。在landmark分析中，治疗应答组获得了更好的OS和PFS延长，证实了获得应答的重要性。

多因素分析显示，新开发的改良ALBI分级（mALBI）、肿瘤体积、甲胎蛋白（AFP）、治疗应答和TACE联合治疗是影响OS的独立预测因素。mALBI、Child-Pugh评分7分、治疗应答和TACE联合治疗是影响PFS的独立预测因素。

此外，mALBI、治疗应答、Child-Pugh评分7分也是影响TACE联合治疗的患者OS和PFS的独立预测因素。在仑伐替尼治疗期间，联合使用TACE可进一步改善预后。

结论：仑伐替尼治疗中期u-HCC的疗效良好。即使是对于难治性或不适宜TACE的患者，仑伐替尼联合TACE也可进一步改善预后。 

徐立 教授

2022更新的BCLC分期对B期患者进行了进一步细分，其中病灶弥漫性分布于全肝的HCC患者建议首选系统治疗，日本的Kudo教授也提出对于超出Up-to-7的中期HCC患者，首先进行系统治疗是更合理的选择。

本研究入选患者的中位年龄达75岁，与我国常见HCC患者人群符合度不高，也未说明肝炎背景情况，未详细对入组患者的肿瘤情况进行描述，且混杂了一线和二线系统治疗的患者，研究结论有一定参考价值，期待更详细的研究数据公布。

专家简介 

徐立 教授

医学博士，博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科  主任医师

中山大学肿瘤防治中心伦理委员会  副主任

美国约翰霍普金斯大学博士后

广东省杰出青年医学人才

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员

中国抗癌协会伦理专业委员会常务委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会青年委员会副主任委员

广东省医学会肝癌分会副主任委员

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员

广东省抗癌协会肝癌专业委员会常委兼秘书

获广东省科学技术奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖等

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