只因加一个口服新药，一线治疗晚期TNBC数据就改善了52%！？

三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，TNBC具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。

近几年，免疫治疗在TNBC治疗上屡建奇功， IMpassion130、KEYNOTE-355确立了PD-1/L1抑制剂+化疗一线治疗PD-L1阳性患者的地位。但从另一面来说，这两项研究也显示了免疫+化疗一线治疗仍有明显不足，首先是PD-L1阴性患者未能明显获益，其次是中位无进展生存期（PFS）改善仍然有限，如何进一步提升免疫联合治疗的效果，造福更多患者呢？

近日， II期MARIO-3研究（NCT03961698）再传捷报：在阿替利珠单抗（atezolizumab，T药）+白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane，白紫）基础上加用PI3Kγ抑制剂Eganelisib（IPI-549）一线治疗转移性三阴性乳腺癌，PFS更长，缓解率更好！而且PD-L1阴性患者同样获益！

三年接连报喜！PD-L1阳性ORR 100%

II期Mario-3是一项前瞻性、多臂、多中心、开放标签联合队列研究招募了年龄至少为 18 岁，至少有 1 个可测量病变，ECOG 体能状态为 0 或 1，预期寿命至少为 12 周，基线时血液学和器官功能尚可接受的转移性或局部晚期TNBC 患者。

研究参与者在每个28天周期的第1天和第15天接受每日剂量为20 mg、30 mg或40 mg的口服Eganelisib，并静脉注射阿替利珠单抗（840 mg），在每个28日周期的第1、8和15天接受100 mg/m2的白蛋白紫杉醇。

由上可知，这项研究入组的患者均为晚期，且此前未接受治疗，因此Eganelisib联合的方案，就是IMpassion130研究采用的PD-L1抑制剂T药+白紫方案。

试验的主要终点为完全缓解率（CR），次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、完全缓解时间、缓解时间、完全缓解持续时间、缓解持续时间（DOR）、PFS和药代动力学等。

该研究在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上已初露锋芒：初步结果显示，入组患者中13例可评价疗效患者在接受三药联合一线治疗后，肿瘤都有所缩小，其中8例达到PR，有一例患者更是实现CR，治疗的ORR为69.2%。其中PD-L1阳性组ORR为100%，PD-L1阴性组ORR为50%。

2021年SABCS上，II 期MARIO-3研究再报喜讯：更新数据显示，中位随访时间9.9个月时，44例患者疗效可评估，在92.8%的PD-L1阳性肿瘤患者 （13/14） 和85.2%的PD-L1阴性肿瘤患者 （22/27） 中观察到肿瘤缩小。

PD-L1阳性和阴性患者的疾病控制率（DCR）分别为92.8% （13/14）和81.4% （22/27），CR为14.3% （2/14）和0% （0/27），PR为57.1% （8/14）和48.1% （13/27），分别有21.4% （3/14）和 33.3% （9/27）患者疾病稳定。

在PD-L1阳性患者中，三联疗法的中位PFS为11.0个月，与IMpassion130研究中单独使用阿替利珠单抗和白蛋白紫杉醇报告的7.5个月相比，中位PFS提高了47%。在PD-L1阴性患者中，三联疗法患者的中位PFS为7.3个月，与IMpassion 130研究的5.6个月相比，改善了30%。

在本月披露的最新数据中，纳入分析患者有PD-L1阴性35例（61.4%），PD-L1阳性18例（31.6%），PD-L1状态未明4例（7.0%）。

在中位随访10.0个月（范围，8.1-14.2）时，意向性治疗（ITT）人群（n = 57）的1年PFS率为36.0%（95%CI，23.7%-49.3%），相较IMpassion130试验（NCT02425891）中ITT人群中1年期的PFS率为23.7%（95%CI，19.6%-27.9%）（n = 451），意味着Eganelisib三联方案的相对改善率为52%，数据再进一步！

在MARIO-3研究18例PD-L1阳性患者中，1年PFS率为37.5%（95%CI，16.8-60.9），而IMPASSION130的1年PFS率为29.1%（95%CI，22.2-36.1），显示出29%的相对改善率。在MARIO-3研究中，PD-L1阴性患者的1年PFS率为34.7%（95%CI，19.6-51.6），而IMPASSION130未达，表明MARIO3相对于IMPASSION130有46%的相对改善。

在MARIO-3中，PD-L1阳性肿瘤患者的中位PFS为6.4个月（95%CI，3.6-NA），而IMPASSION130试验中则为7.5个月（95%CI，6.7-9.2）。在PD-L1阴性患者中，MARIO-3的中位PFS为7.3个月（95%CI，5.2-13.3），而IMPASSION130的中位PFS为5.6个月（95%CI，5.5-7.3）。

在MARIO-3中观察到的ORR为66.7%，CR率为16.7%。相比之下，IMPASSION130的ORR为58.9%，CR率为10.3%。MARIO-3的中位DOR为11.7个月（95%CI，1.8-NA），而基准试验的中位DOR为8.5个月（95%CI，7.3-9.7）。在MARIO3的PD-L阴性患者中，中位DOR为7.4（95%CI，3.7-NA），而IMPASSION130未达。

在安全性方面，最常见的TEAE是疲劳（48.4%），皮肤AE（46.8%），恶心（45.2%），肝脏AE（38.7%）和腹泻（29.0%）。最常见的3级及以上TEAE是肝脏AE（24.2%），中性粒细胞减少性AE（14.5%），周围神经病变（11.3%）和皮肤AE（11.3%）。值得注意的是，74%的患者能够继续接受MARIO-3 TNBC三联疗法的治疗，而IMpassion130试验的患者为81%。在研究期间，使用Eganelisib没有观察到新的安全信号。

Infinity首席医疗官Robert Ilaria，Jr.医学博士在新闻稿中表示：“鉴于我们的目标是改善患者的长期预后，我们特别高兴地看到，在标准治疗方案中加入Eganelisib，无论PD-L1状态如何，MARIO-3试验中患者的一年PFS率都有所提高。这些数据加强了MARIO-275在2线治疗尿路上皮癌中的2年里程碑式总体生存数据的积极意义，以及MARIO-1研究在检查点抑制剂难治性头颈部鳞状细胞癌中观察到的令人鼓舞的PFS，支持Eganelisib改善患者长期预后的潜力。”

参考文献

https://www.onclive.com/view/frontline-eganelisib-triplet-provides-potential-long-term-pfs-benefit-in-metastatic-tnbc

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