晚期肿瘤完全缓解竟是体内增加这类免疫细胞！TILs疗法成对抗肺癌、乳腺癌、宫颈癌等杀手锏！

对于一个仅剩6个月生命的癌症患者来说，一种试验性的治疗延长了他的寿命，他万万没想到改变他生命的居然是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法。

生命仅剩6个月，他不信命！积极寻求更多治疗方法

2019年8月，对于46岁的托尼·伯顿来说简直是如遭晴天霹雳，他不幸的在那个夏天被诊断出4期肺癌，医生告知他预后很差，可能只有4~6个月的生存时间。然而他拒绝相信生命就此走到尽头，倔强的他急于寻求更多治疗方法。

柳暗花明又一村，尝试新型TILs疗法让他转危为安

幸运的是，伯顿的第二个医生，路易斯维尔健康大学布朗癌症研究所的杰森·切斯尼博士给了他希望，提供了一次参加医学试验的机会，该医学试验为一项新型的免疫疗法。 伯顿的主治医生切斯尼解释道：“这是一种基于细胞的免疫疗法。目前正在全球范围内多家知名癌症中心开展临床试验，布朗癌症中心是包括肯塔基州和印第安纳州唯一提供这一疗法的癌症中心。” 这种免疫疗法也是被大家熟知的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法。 伯顿很荣幸成为布朗癌症中心首位接受治疗的肺癌患者，他的成功将给更多的患者带来希望。 它不是药物，而是治疗过程有些类似于骨髓移植。研究人员将这一小部分宝贵的细胞提取出来在体外进行大量的扩增再回输到伯顿体内，相当于把体内抗癌的“兵力”扩大到千万亿级别，将体内的癌细胞清除干净。 伯顿说，到目前为止他已经切除了6个肿瘤。 “到今天为止，我只剩下一个肿瘤。 我希望下一次扫描肿瘤会完全消失。 ”随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。 科学家研究发现，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。科学家将其命名为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。 TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

最新进展！Lovance新型敲除PD-1基因的TIL细胞疗法完成首例患者给药

2022年10月10日，新兴生物技术公司据Iovance Biotherapeutics宣布，其利用TALEN®技术敲除TIL细胞PD-1基因的治疗产品 IOV-4001 完成了首例患者给药，并完成了安全观察期。 该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）疗法旨在治疗先前治疗的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 或晚期黑色素瘤。据无癌家园小编获悉，今年3月份，FDA批准Iovance基因编辑TIL细胞治疗IOV-4001临床试验申请（IND），应用于III期和IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。  

Iovance 首席医疗官：弗里德里希·格拉夫·芬肯斯坦医学博士

此次为第一例患者接种 IOV-4001 是重要的第一步，它为向有重大未满足需求且治疗选择很少的实体瘤患者提供转基因 TIL 疗法提供概念验证。我们期待着给下一位患者用药。这项试验还可能支持我们更广泛的转基因 Iovance TIL 疗法平台，以潜在地解决难以治疗的实体瘤癌症。

为了敲除PD-1基因，IOV-4001授权使用了细胞基因疗法公司Cellectis的基因编辑TALEN®基因编辑技术。IOV-4001的单基因修饰可能增强TIL机制的抗肿瘤活性，从而直接靶向杀伤肿瘤细胞。

放眼整个行业，Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤， 据Iovance公司最新消息透露，TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)完成时间预计将延长至2023年第一季度。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。

最新积极临床数据公布！抗实体瘤免疫疗法Lifileucel有望尽快上市！

2022年9月10日，在召开的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，Iovance宣布其自体TILs细胞疗法lifileucel，用于治疗既往接受过抗 LAG3 抗体治疗的晚期黑色素瘤的临床研究。 13例既往接受过抗 LAG-3患者中，既往均至少接受过3次治疗，采用lifileucel治疗后的 客观缓解率为38.5% ，其中包括 5例部分缓解（PR） ，且反应是持久的， 60%的患者反应超过12个月。 而且其安全性与之前的报告一致。  

截图来自ESMO官网

在2022年5月26日，Lovance公司就曾报道了lifileucel的积极研究结果，在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。

TILs免疫疗法助力各类癌症患者挑战生存极限

接下来，无癌家园小编专门找到一些关于TILs治疗各类癌症的相关临床病例，以供各位癌友们参考，也希望给各位带来更多生存的希望！

结直肠癌：7处恶性肿瘤被1480亿个免疫细胞完全歼灭

2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。 柳暗花明的是，她得到了医生提出的免疫治疗方案，明白自己的癌症是由KRAS基因缺陷引起的，并参加了美国国立癌症研究所的一项TILs临床试验。 研究人员从她的体内选择了一组免疫活性较高的肿瘤浸润淋巴细胞进行培养。最后，研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存五年。

四期肺癌，使用TILs疗法4周后肿瘤缓解，9个月后完全消失

了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab（一种免疫检查点抑制剂）的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。惊喜的是，在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解！

乳腺癌：810亿个T细胞回输患者体内，10天后她的肿瘤完全消退

2015年，49岁的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受过化疗、内分泌等标准治疗，但是全部耐药，全身多处转移。鉴于病情较严重，已经没有办法通过常规的方法治疗，所以医生预测，她最多只能活3个月。早在此前，她曾经也接受过免疫治疗的临床试验。研究人员们在她的肿瘤里寻找到了肿瘤浸润性免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后，科学家们决定对它们进行大量扩增，再输回到患者体内。一周过后，JuPerkins感觉自己的身体起了明显的变化。比如她长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤荡然无存。目前，她已无癌6年！

黑色素瘤：客观缓解率达78%，近50%患者获得长期生存！

在2021年9月16日的ESMO大会上，Instil Bio公司公布了自体非筛选肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs）在治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期皮肤黑色素瘤患者的亚群分析结果。

在12例接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，并且对CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，商品名为Yervoy）也产生耐药性的患者中，7例患者获得客观缓解，缓解率为58.33%，其中1例患者获得完全缓解。在中位随访时间为45.5个月时，中位总生存期为21.3个月，接近一半的患者获得长期生存。

专家点评（Zachary Roberts 医学博士）

这项临床试验对难治性患者亚组的分析结果进一步表明，一旦标准治疗失败，TILs治疗可能会给晚期黑色素瘤患者带来益处！

肝癌：全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人！

近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞

法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。

2019年，国内研究团队设计了TILs细胞疗法联合免疫检查点抑制剂疗法的临床试验。试验选择肝癌术后复发不能再次根治切除或伴有肝外转移的肝癌病人为研究对象。从切除的肿瘤中分离扩增TILs并进行自体回输，输注后联用抗PD-1单抗观察其初步疗效。 在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×10^10个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。 这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。

宫颈癌：复发性宫颈癌并伴有膀胱转移患者经TILs输注后完全缓解！

2022年2月17日，我国医学研究人员刊登在《JITC》上的一篇案例报告中，对一名患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移的患者采用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）输注和改良的淋巴细胞清除方案进行治疗的I期临床试验结果进行报道。切除组织的特征表明肿瘤区域内浸润的淋巴细胞有限。值得注意的是，输注后的 IL-2 注射也从治疗中移除。患者在 TIL 输注后 10 周达到完全缓解，治疗期间不良反应较少。这是一名52岁的女性，因不规则出血于2021年1月被诊断为复发性宫颈癌，在此之前患者曾经手根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，4个周期的紫杉醇化疗。17个月后核磁共振成像显示在膀胱中复发，随后她接受部分膀胱切除术，1个周期的辅助化疗，并要求保留肿瘤切除以进行细胞治疗。TIL输注6周后，T1WI显示病灶明显缩小（黄色箭头）。 根据实体瘤反应评估标准 v1.1 (RECIST)， 患者在输注后 10 周确认完全缓解（图 1C）。

除了上述研究提到的 癌种 外，TILs疗法在 宫颈癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌 等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

本文为无癌家园原创，转载需授权！

参考文献

1.https://www.wlwt.com/article/game-changer-cancer-treatment-eliminates-6-of-7-tumors-for-kentucky-man/34748750 

2.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/treatment-with-tumor-infiltrating-lymphocytes-til-versus-ipilimumab-for-advanced-melanoma-results-from-a-multicenter-randomized-phase-iii-trial 

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/