不可切III期NSCLC的免疫治疗进展 | ANN ONCOL(IF 52)

多达1/3的新诊断非小细胞肺癌（NSCNC）属于Ⅲ期，而大部分Ⅲ期NSCLC是不可手术的，PACIFIC研究后，同步放化疗+免疫巩固治疗已成为当前III期非小细胞肺癌的标准治疗，尽管在PACIFIC研究的第5年，仅1/3患者仍保持无病生存。

但在实践中，PACIFIC模式并不普适。临床上，仅1/2的Ⅲ期NSCLC患者行根治性治疗；在使用放化疗的患者中，仅2/3的患者接受了同步放化疗，还有1/3患者使用的是序贯放化疗；另外，在放化疗后，部分患者无法接受免疫治疗，个中原因包括放化疗后毒性残余、PS评分差、疾病进展或PD-L1低于1%等。

因此，有必要继续甄别PACIFIC模式的适用人群，并探索具有更佳疗效-风险比的治疗模式。还有许多问题值得深究，如具体到不同药物、不同剂量、不同时间的选择，以及如何识别免疫获益人群、如何识别不良反应高风险人群、如何评估并处理不良反应。

不同临床试验的模式和结果

在各临床试验中，免疫治疗、化疗和放疗被以各种方式进行排列组合，据此可将临床试验分为几种模式，列举如下：

1、放化疗→免疫巩固治疗

在此模式中，放化疗分为同步放化疗（CCRT）和序贯放化疗（SCRT），免疫巩固治疗又分为单药和联合用药。

作为标准疗法的PACIFIC模式为CCRT+单药免疫巩固治疗：≥2周期的铂基化疗+同期54-66Gy放疗→辅助度伐利尤单抗1次/2周并维持1年。PACIFIC研究是709人的3期随机临床，患者以2:1比例分配至试验组和安慰剂组。

PACIFIC-R研究则更贴近真实世界数据，它是1399人的扩大用药、单臂、回顾性研究，77%的患者进行了CCRT，14%进行了序贯放化疗，之后接受1年的度伐利尤单抗。

LUN14-179研究是93人的2期单臂临床，患者在CCRT后接受1年的帕博利珠单抗。

PACIFIC-6研究是120人的2期双臂临床，试验组在SCRT后接受1年的度伐利尤单抗。

GEMSTONE-301研究是381人的3期随机临床，患者以2:1比例分配，试验组在CCRT或SCRT后接受舒格利单抗的巩固治疗，该研究免疫维持时间为2年。

BTCRC-LUN16-081研究是108人的2期随机临床，患者以1:1比例分配，在CCRT后，对照组的巩固治疗使用纳武利尤单抗，试验组的巩固治疗则使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，该研究免疫维持时间为6个月。

COAST研究是189人的2期随机临床，患者以1:1:1比例分配，在CCRT后，对照组的巩固治疗为1年的纳武利尤单抗维持，试验组A的巩固治疗使用纳武利尤单抗联合奥来鲁单抗，B则使用纳武利尤单抗联合莫那利珠单抗。

▲研究III期不可切除的NSCLC免疫治疗的不同临床试验的中位无进展生存期（mPFS）。

2、免疫治疗+放化疗

此模式亦即免疫治疗、化疗和放疗三联疗法，目的是避免因放化疗后毒性或疾病进展导致无法开始免疫治疗，同时也可能挖掘出免疫与化疗的协同作用。

NICOLAS研究是79人的2期单臂临床，患者在接受CCRT的同时联合纳武利尤单抗，之后纳武利尤单抗继续维持1年。

DETERRED研究是52人的2期单臂临床，患者在接受CCRT的同时联合阿替利珠单抗，之后阿替利珠单抗继续维持1年。

KETNOTE-799研究是216人的2期单臂临床，患者在接受CCRT的同时联合帕博利珠单抗，之后帕博利珠单抗继续维持1年。

3、免疫诱导治疗→放化疗

将免疫治疗前置的模式也是为让最多患者有接受免疫治疗的可能性。AFT-16研究是64人的2期单臂临床，患者在接受阿替利珠单抗诱导治疗后，进行CCRT，之后阿替利珠单抗继续维持1年。

4、治疗降级策略

即用免疫替代化疗或减少放化疗剂量。有效的免疫治疗可能允许低剂量的放化疗而使毒性减低，但不使用化疗或减少放化疗剂量可能导致疗效下降，因此目前治疗降级策略仅在部分不适合同步放化疗的或最可能获益于免疫治疗的人群中尝试，如PS评分差的、老龄的、PD-L1高表达的患者。各研究数据尚不成熟，但有PFS数据提示，在降级模式中，评估患者对早期治疗的适应情况并针对性调整策略，可能有助于提高疗效。

以上研究结果见表：

其他正在开展的研究有：

现有数据显示，免疫巩固治疗对于驱动基因突变阳性的患者似乎无效，且无论是否联合TKI治疗，毒性均较严重，因此不推荐此类患者使用免疫巩固治疗。目前针对驱动基因突变阳性患者开展的LAURA研究正在探究TKI作为巩固治疗的效果。

患者筛选和预测性生物标志物

目前仅将PD-L1≥1%作为指导免疫治疗的唯一生物标志物既不全面，也存在许多争议。还应开展更多生物标志物的探索。

根治性治疗后由ctDNA测得的MRD的存在提示着不良预后，有研究表明ctDNA阴性患者中使用免疫巩固的患者的PFS与不使用免疫巩固的患者无差异，因此ctDNA可能有助于识别已经被CCRT治愈的患者，从而避免免疫治疗。且巩固治疗过程中ctDNA的动态变化也能提示肿瘤结局。但MRD尚无法作为肿瘤标志物得到普及。

研究提示，肿瘤突变负荷（TMB）和IFN-γ特征可预测IV期NSCLC双免治疗后的PFS。单个免疫细胞和蛋白或其组合亦可能用于评估，但目前尚无结果。且放化疗会改变肿瘤微环境，因此基线的检测结果可能无法代表CCRT后的情况。

目前相较于较难获取的生物学样本，影像学易操作，更能指导治疗，但在影像学评估之前也应该进行前瞻性评估，并与临床试验中目前的预后和预测性金标准进行比较。

待解决的其他问题

目前PACIFIC模式免疫治疗的维持时间仍有待商榷，究竟是6个月、12个月还是24个月？减低毒性的措施还有待评估，例如使用免疫相关参数（如细胞计数、细胞因子水、HLA类型）和影像学识别出不良反应高风险人群，对其使用质子疗法、避免前置联合用药。另外，一旦出现不良反应如肺炎，需要鉴别是免疫性肺炎还是放射性肺炎，而临床在影像学鉴别方面还有很大的改进空间。

目前正在进行的随机对照试验的一个严重局限性是，它们没有按生物标志物分组，所有不可切除的非小细胞肺癌在临床试验中混合在一起。而“可切除性”没有考量任何肿瘤的生物学特征，因此可能与肿瘤的侵袭性无关。  

在寻求改善生存结果的过程中，一个“一刀切”的模型不太可能代表解决方案。对肿瘤生物学和行为的更深入的了解，以及生物标志物的实施，可能会彻底改变患者的治疗方式。确定不同的患者亚组以定制肿瘤治疗十分重要，不同中心之间的合作以及转化研究，是进一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的关键。

本文整理自：

Cortiula F et al.. Immunotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: state of the art and novel therapeutic approaches. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):893-908.

编辑：杜燕旋