前列腺癌和膀胱癌的液体活检：进展和陷阱

前列腺癌和膀胱癌的液体活检：进展和陷阱

尿液活检（LB）测试有助于减少过度治疗并改善膀胱癌和前列腺癌的检测。循环肿瘤细胞、DNA 和 RNA 是下一代基于血液的 LB 检测的重点。这些测试旨在根据转移性疾病患者的耐药性和复发标志物的检测对风险进行分层。成本、缺乏标准化、报销挑战以及与血源性生物标志物表征相关的专业工作流程是其临床实施的主要障碍。本综述概述了基于LB的膀胱癌和前列腺癌检测的成功和陷阱。尿液和血液液体活检试验是微创的，在检测临床上显着的癌症方面非常有效。随着1869年循环肿瘤细胞（CTC）的发现，通过生物流体获得肿瘤物质的现象诞生了.在1948年检测到游离DNA（cfDNA）之后，观察到白血病患者cfDNA水平升高导致液体活检（LB）研究的复苏.对于大多数癌症，血液、唾液、精液和尿液是LB样本的主要来源。对于膀胱癌（BCa）和前列腺癌（PCa），尿液是LB检测的关键生物流体之一。在本小型综述中，我们总结了已批准的LB检测的成功和缺点，以及新型LB生物标志物在BCa和PCa中的临床潜力。

2.取证在PCa和BCa的上下文中，与“血液活检”和“尿液活检”相关的搜索词在PubMed数据库中用于识别相关文章。

3.PCa的筛选

PCa 诊断的主要挑战是识别具有临床意义的 （cs） 疾病。不是癌症特异性的，在1990年代引入前列腺特异性抗原（PSA）监测导致了大量不必要的活检。这导致了各种尿LB测试的发展，以识别csPCa。2006年，Progensa PCA3测试成为第一个可用于直肠指检（DRE）设置的尿液LB测试。虽然能够检测PCa，但与标准护理（SOC）相比，缺乏单一的有效截止点限制了该测试的益处。添加其他信息性生物标志物，如TMPRSS2-ERG融合基因，可提高测试性能。MyProstateScore （MPS） LB 测试实现了此策略。通过测量DRE后尿液中的肿瘤RNA，SOC改善了csPCa的检测，并且可以避免32%的不必要的活检。另一种DRE后测试SelectMDx在检测csPCa方面具有很高的功效。通过测量PCa特异性mRNA与PSA联合，大约53%的可避免活检得以幸免。对DRE的需求是医疗保健机会有限的患者的障碍。ExoDx 测试已显示出无需 DRE 的有效性，同时可防止 26% 不必要的活检.总体而言，尿LB检测可减少过度治疗并改善csPCa筛查。

4.PCa中的电阻监测

不幸的是，20% 的致死性转移性去势抵抗性 PCa （mCRPC） 患者出现一线雄激素受体信号传导 （ARSI） 抵抗。缺乏对该队列进行分层的临床生物标志物。大多数mCRPC患者的血清中具有可检测到的循环肿瘤DNA组分（ctDNA%;≥2%），这是疾病负担的已知标志物。由于其半衰期短，ctDNA反映了实体瘤的时间体细胞特征，使其成为理想的生物标志物。此外，ctDNA%是生存的独立预后标志物。通过鉴定ctDNA中的特定基因组改变，已在初治的mCRPC患者中检测到原发性ARSI耐药的标志物[由于cfDNA中肿瘤DNA的丰度相对较低，所需的测序深度对ctDNA分析的临床实施构成了经济障碍[与ctDNA一样，CTC反映疾病负担，并通过血清活检促进耐药性筛查。CTC 计数和转录组/基因组“分析”已显示出独立的预后效用。CTC的靶向基因分型可捕获肿瘤异质性，从而可及早发现治疗耐药性。CTC 中与神经内分泌 PCA （NEPC） 相关的改变可在活检确认 NEPC 状态前几个月检测到。此外，CTC RNA谱表明，持续的AR信号传导是仅次于预处理NEPC的进展和死亡率的主要驱动因素，强调了捕获多种耐药机制的重要性

5.BCa的检测和监测

BCa跻身全球十大恶性肿瘤之列 诊断和复发监测需要多次侵入性膀胱镜检查;尿LB检测提供了另一种途径。随着2001年Urovysion DNA测试的发展，LB测试在检测BCa方面显示出比尿细胞学更高的灵敏度和特异性，后者的可重复性低。通过支持检测（cs）BCa，大多数检测减少了监测环境中的过度治疗，但在检测复发方面显示出明显的局限性。最近开发的uCAPP-Seq测定可以在92%的患者复发前几个月检测肿瘤DNA，有望对LB监测复发

6.转移性BCa的反应预测

转移性支链氨基酸的治疗反应差异很大。通过LBs对患者进行分层可以改善临床结局。最近，在转移性BCa的ctDNA中检测到可药物的改变。尽管临床上有利，但低ctDNA患者可能会漏诊相关改变。采用ctDNA应与基于组织的基因分型相加，以最大限度地发挥基因组学驱动型护理的益处 转移的主要驱动因素是CTC。为了针对膀胱切除术后BCa患者的转移，建议进行新辅助化疗（NAC）。不幸的是，总体生存获益很差（5-6%）。已经发现，CTC患者对NAC的反应比没有CTC的患者更好。然而，没有CTC不能被用来证明在该队列中扣留NAC是合理的.与许多其他研究一样，这项研究侧重于CTC计数的预后效用。不受一组抗体的限制，CTC基因谱可能更适合捕获肿瘤异质性并促进治疗反应的预测（图1）。

图1液体活检在临床进展前捕获肿瘤异质性和耐药性。

MicroRNA（miRNA）在LB中非常稳定，使其成为良好的候选生物标志物。血清 miRNA 的预后价值最近已在膀胱切除术后 BCa 患者中得到证实 .三种miRNA（miR-23a-3p、miR-3195和miR-3679-3）构成了预测复发的高灵敏度（87%）和特异性（80%）的预后模型的基础。此外，miRNA谱与特定的转移位点有关。在临床实施之前，需要在具有不同治疗组的大型多中心试验中验证该模型。

7.讨论

尿LB试验减少了过度治疗，并改善了PCa和BCa的检测。血清LB检测的出现有望改善转移性疾病中治疗耐药性和复发的检测。在临床实施的道路上，测序成本、ctDNA和CTC平台缺乏标准化以及保险范围的复杂性是需要克服的主要障碍。RNA生物标志物的检测需要较少的专业化工作流程，并提供了一种替代方案。重要的是，传统的“最大耐受剂量”策略可能会限制LB指导治疗的益处。这种方法可快速根除敏感种群，并为耐药种群提供优势 ].LBs捕获异质性并允许连续采样的独特能力可以使临床医生跟踪肿瘤进化动态，优化治疗周期并改善临床结果。

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