拔管后无创通气主动湿化与高流量鼻插管对拔管失败风险极高的患者再插管的影响：一项随机试验

核心信息

我们研究结果支持重新定义拔管失败的高风险，因为对预防选择的不同反应应该至少分为两个高风险患者亚组。拔管失败高危因素的累加效应与更高的再插管风险和对预防性无创通气的更好反应相关。主动加湿的无创通气提高患者的舒适度并增加了应用的实时性。存在延迟再插管的风险。

目的

在拔管失败高危异质人群中，高流量鼻插管(HFNC)氧疗在防止再插管方面并不低于无创通气(NIV)。然而，在某些亚组患者中，结果可能有所不同。因此，我们旨在确定在≥4个危险因素(拔管失败的高危因素)患者中，主动加湿NIV是否优于HFNC。

方法

在西班牙的两个ICU进行随机对照试验(2020年6月- 2021年6月)。准备好计划拔管的患者，有≥4个危险因素需要再插管:年龄> 65岁，拔管当日急性生理和慢性健康评估II评分> 12，体重指数> 30，分泌管理不足，难以或长时间断机，≥2例共病，提示机械通气的急性心衰，中度至重度慢性阻塞性肺疾病，气道通畅问题，机械通气时间过长，或自主呼吸试验结束时高碳酸血症。患者在拔管后随机接受主动加湿或HFNC的NIV治疗48小时。主要结局为拔管后7天内再插管率。次要结局包括拔管后呼吸衰竭、呼吸道感染、败血症、多器官衰竭、住院时间、死亡率、不良事件和再插管时间。

结果

182例患者(平均年龄60[标准差(SD)， 15]岁；117例[64%]男性)，92例采用NIV, 90例采用HFNC。NIV组21例(23.3%)患者需要再插管，HFNC组35例(38.8%)患者需再插管(差异−15.5%；95%置信区间(CI)−28.3 ~−1%。采用NIV治疗的患者住院时间较短(20[12-36.7]天vs 26.5[15-45]天，差异6.5 [95%CI 0.5-21.1])。未观察到其他次要结果的额外差异。

结论

在拔管失败高危成人危重患者中，主动湿化NIV在预防再插管方面优于HFNC。

介绍

最近关于解除有拔管失败风险的患者的临床指南建议使用预防性无创通气 (NIV) 。建议临床医生通常认为 NIV 有益的患者（即高碳酸血症和肥胖患者）使用 NIV ，但是，尚不清楚哪些患者亚组可以从 HFNC 或 NIV 中获益。此外，HFNC 加 NIV 的组合最近被添加到拔管后武器库中，进一步增加该研究复杂性。传统上，拔管失败的风险被定义为存在至少重新插管的高风险因素。然而，这个定义有重要的缺点，主要是因为在危重病人中使用了各种高危因素。风险因素包括年龄、机械通气时间延长 、急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II评分、脱机困难、肥胖、存在合并症、自主呼吸试验结束时出现高碳酸血症、气道通畅问题、管理困难呼吸道分泌物、急性或慢性心力衰竭和慢性肺部疾病 ，以及对术后患者描述的不同因素， 使用这个定义（至少一个风险因素）并包括十个不同的风险因素，HFNC 在通气超过 24 小时的重症患者群体中不劣于 NIV。重要的是，该队列包括大量患有急性心脏病、潜在慢性心脏病和慢性阻塞性肺病但没有高碳酸血症的患者。然而，最近对另一项随机对照试验的事后分析表明，拔管后对预防性 HFNC 或 NIV 的反应在具有不同风险因素的某些亚组患者中可能不同（例如，肥胖患者对 NIV 反应更好）。此外，还表明拔管失败的风险随着危险因素的数量而增加，并表明具有 ≥ 4 个危险因素的患者可能对 NIV 反应更好。与预防性NIV相关的不适会减少患者接受这种治疗的时间 ，并可能限制其疗效。因此，已经分析了在 NIV 治疗期间提高舒适度的不同策略，包括界面优化、患者接受 HFNC 期间的每日休息时间，以及主动加湿吸入气体。我们的目的是检验这样的假设，即在具有 ≥ 4 个拔管失败高危因素的特定患者人群中，长期使用带主动湿化的 NIV 优于 HFNC。

方法

该试验在西班牙的两个重症病房 (ICU) 中进行（试验注册：ClinicalTrials.gov ID：NCT04125342，其中包括两项独立的分析，拔管失败风险极高的患者（≥ 4 个风险因素）和肥胖患者（体重指数 (BMI) > 30)，再插管的危险因素少于 4 个（包括 BMI > 30，不包括自主呼吸试验结束时的高碳酸血症）。这些医院所在地区政府的卫生部门隶属于（马德里和卡斯蒂利亚-拉曼恰）批准研究方案。每个中心的伦理委员会批准了试验（07/10/2019，编号 427），所有患者或其亲属都提供了书面文件知情同意书。该研究是根据 CONSORT 指南进行的。

患者

所有接受机械通气 ≥ 24 小时且在耐受自主呼吸试验 (SBT) 后准备好按计划拔管的成年患者均被筛选纳入。SBT 是在 7cmH2O 的压力支持下进行的，没有呼气压力。如果患者满足 ≥ 4 个以下标准 ，则认为他们处于非常高的拔管失败风险：年龄 > 65 岁，心力衰竭作为机械通气的主要指征，中度至重度慢性阻塞性肺疾病, 拔管日 APACHE II 评分 > 12 , 体重指数（体重 kg/身高 m2) > 30，气道通畅问题（包括发生喉水肿的高风险），无法处理呼吸道分泌物（咳嗽反射不足或拔管前 8 小时内需要抽吸> 2 次），困难或延长脱机时间（尝试断开机械通气失败 ≥ 1 次），≥ 2 种合并症，机械通气 ≥ 7 天，和/或 SBT 结束时出现高碳酸血症 (PaCO 2 > 45 mmHg) 。 排除标准是不要复苏、气管切开术、年龄 < 18 岁、意外或自行拔管、不要重新插管指令或 NIV 治疗的任何禁忌症（例如，最近的面部宫颈手术、活动性上消化道出血、大量呼吸分泌物）。中度风险（除高碳酸血症外的两个额外高风险因素最大值）肥胖患者 (BMI> 30) 单独进行分析。

脱机协议

脱机方案包括每天筛查脱机准备情况。被认为准备好脱机的患者接受了 7 cmH 2 O 压力支持和零呼气末正压持续 30 分钟的SBT。使用 SBT 失败的标准标准。耐受 SBT 的患者在拔管前与之前的呼吸机设置重新连接 1 小时以进行休息和气道通畅、呼吸道分泌物和上呼吸道阻塞的临床评估。

随机化

通过 SBT 并接受预定拔管的患者通过电话呼叫中心通过随机数发生器（简单随机化）通过隐蔽分配和分配比例 1:1 随机接受 NIV 和主动湿化或 HFNC 48 小时。

干预措施

在随机接受 HFNC的患者组中，在拔管前立即通过特定尺寸的经调整鼻插管应用。流量最初设置为 10 L/min；拔管后，流量以 5 L/min 的步幅向上滴定，直到患者感到不适或达到 60 L/min。温度最初设定在 37℃。在另一组患者中，拔管后立即开始 NIV 和主动湿化。加湿气体（F&P950™ 呼吸加湿器，Fisher & Paykel Healthcare）通过双水平气道正压通气 (BiPAP)（V60 和 V60 plus；Philips）通过尺寸合适的面罩（Nivairo™；Fisher & Paykel Healthcare）持续输送 48 人H。调整呼气末正压和吸气压力支持，目标是呼吸频率 < 26 次/分钟，潮气量为 6–8 ml/kg 预计体重和充分的气体交换（SpO2≥ 92%，pH 值7.35). 不允许使用镇静剂来增加对 NIV 的耐受性。调整吸入氧分率 (FiO2 ) 以维持 两组的SpO 2 ≥ 92%。48 小时后，停止 HFNC 和 NIV，必要时患者接受常规氧疗，无论临床情况如何。HFNC 组不允许使用 NIV 进行抢救治疗。两组均由相同的医疗和呼吸治疗人员进行治疗，并接受类似的医疗管理。

结果

主要结果是拔管后 7 天内的全因再插管。次要结果是拔管后 7 天内的拔管后呼吸衰竭、呼吸道感染（呼吸机相关性肺炎或呼吸机相关气管支气管炎）、脓毒症或多器官衰竭、ICU 和住院时间、ICU 和住院死亡率，以及指定治疗失败的原因（如果适用），包括患者不适需要停止治疗 > 30 分钟和鼻中隔或皮肤外伤。延迟重新插管是主要的安全问题，因此，重新插管的时间被衡量为安全替代指标。

统计分析

根据之前的一项研究，再插管率的绝对降低率估计21%，而基础率是 45%。为了达到 80% 的功效来检测这种具有 5% 的 α 水平和 10% 的最大耐受患者流失率的差异，研究的每组 88 名患者的样本被认为足以进行双侧测试。所有分析均在意向治疗的基础上进行。绘制 Kaplan-Meier 曲线以评估从拔管到再插管的时间，并通过对数秩检验进行比较。为了评估再插管的可能性，使用了根据招募医院分层的 Cochran-Mantel–Haenszel χ2 检验。次要和探索性结果的分析使用 Fisher 精确检验、t检验、Mann–Whitney U检验或 Cochran–Mantel–Haenszel χ2检验（针对医院分层），视情况而定。使用 Newcombe-Wilson 方法计算需要治疗的人数。使用参考方法计算用于比较中位数的置信区间 (CI)。该分析包括一个简单的顺序多重检验，以调整所有次要结果的多重比较。进行 Logistic 回归分析以排除一些高风险因素的可能影响，这些高风险因素之前被描述为受益于预防性 NIV 以减少重新插管的需要。进行了额外的逻辑回归分析以评估是否需要重新插管与住院死亡率独立相关。最后，还进行了另一项多变量分析以确定呼吸支持的类型是否与重新插管的需要相关。双侧显著性水平设定为 0.05。SPSS 13.0 版 (SPSS Inc) 和 Stata Statistical Software 14 (StataCorP15. College Station, TX: StataCorPLP) 用于所有统计分析。

结果

在研究期间，筛选了 634 名可以断奶的患者；其中 144 例 (22.7%) 在对中等风险肥胖患者的单独分析中随机分配，182 例 (28.7%) 随机分配用于当前分析：90 例分配至 HFNC 组，92 例分配至 NIV 组（图 1）。两组均无脱落。两组患者的人口统计学和临床特征见表1。一些更可能受益于正压通气的危险因素在 NIV 组中更为普遍（例如，急性心力衰竭、COPD 和 SBT 结束时的高碳酸血症）。一项比较拔管后无创通气与主动加湿与高流量氧疗预防高危患者再次插管的研究参与者的流程图。MV机械通气；SBT自主呼吸试验；NIV无创通气主动加湿；HFNC高流量鼻插管

主要结果

NIV 组的再插管率显著低于 HFNC 组（分别为 21 例 [23.3%] 患者和 35 例 [38.8%] 患者；绝对风险差异为 −15.5% [95%CI −28.3 至 −1.0]） (表2)。图 2显示了因任何原因从拔管到重新插管的时间的 Kaplan-Meier 曲线。为避免一次再插管而需要使用 NIV 治疗的人数为 6.2 (95%CI: 3.5–37.9)。在调整更有可能从 NIV 中获益的风险因素（急性心力衰竭、COPD 和 SBT 结束时的高碳酸血症）时，接受 NIV 治疗的患者重新插管的可能性较小（比值比 (OR) 0.42 [95%置信区间 0.21–0.85]；P = 0.016）。

次要结果

拔管后呼吸衰竭率在各组之间没有显著差异（表2）。NIV 组的 ICU 死亡率往往更高（14.1% vs HFNC 组 4.4%；绝对风险差异 8.6% [95%CI -1.1 至 18.7]）。未观察到再插管中位时间差异（NIV 组为 27 [四分位距 (IQR)，6-47] 小时，HFNC 组为 27 [IQR，8-48] 小时；绝对差为 0 小时 [95 %CI -25 至 25 小时])。所有与舒适度相关的结果，包括需要暂时停止治疗不耐受、鼻部不适和面部皮肤溃疡，在 NIV 组中发生频率更高（表2）。NIV 组随机分组后的中位住院时间较短（20 [IQR，12-36.7] 天 vs HFNC 组 26.5 [IQR，15-45] 天；组间差异 6.5 [95%CI 0.5-21.1]天）。其他次要结果在两组之间相似（表2），包括再插管和拔管后呼吸衰竭的原因（表2），尽管在 NIV 组中观察到 ICU 和住院死亡率增加趋势（13% 对 4.4 %、95%CI -1.1 至 18.7 和 15.2% 对 6.7%、95%CI -0.7 至 18）。第一天NIV使用时间为22.5小时（19.25-24），第二天为18小时（10.5-22）。

探索性成果

第五天后，只有 HFNC 组的患者需要重新插管。事实上，该亚组的 9 名患者中有 7 名在 ICU 出院后重新插管。这些延迟重新插管的原因是院内肺炎（3 名患者，包括 2 名在 ICU 出院前重新插管的患者）、2019 冠状病毒病（COVID-19）院内感染（1 名患者）、神经功能恶化（4 名患者）和肺外脓毒症（ 1 名患者）。第五天后重新插管的患者均未死亡。前三天的再插管率组间无显著差异（NIV 组 21.7% vs HFNC 组 28.9%，P =0.31），前五天相同，组间无显著差异（22.8 NIV 组 % vs HFNC 组 28.9%，P =0.39）。然而，排除那些在前五天后重新插管的患者，NIV 组重新插管的中位时间明显更长 [27 (IQR, 6-47) h vs HFNC 组 10 (IQR, 7-28) h ,P = 0.029]。重新插管的需要与较高的死亡率相关（表3）。使用的呼吸支持类型对死亡率没有影响（表 S3）。使用 NIV 可避免重新插管的需要（表4）。最后，除了预防性治疗外，在包括协变量在内的再插管多变量分析中选择延长机械通气时间（表 4）。

讨论

在这项针对拔管失败风险极高的危重成年患者的研究中，长期使用 NIV 并进行主动湿化在防止拔管后 7 天内再次插管方面优于 HFNC。此外，NIV 患者的住院时间更短。重要的是，当前研究中对 NIV 的耐受性比以往报道的要好得多，拔管后前 48 小时内的中位使用时间约为每天 20 小时。据我们所知，这是第一次在拔管后对危重患者进行长期使用 NIV 和主动湿化的测试。事实上，之前只有一项研究分析了 NIV 与主动湿化对使用 ICU 呼吸机的急性低氧性呼吸衰竭患者插管率的影响。然而，在这项研究中，NIV 治疗的每日持续时间相当短（即治疗第二天仅 8 小时）。还应强调三个可能提高 NIV 耐受性的重要事实。首先，调节温度以提高患者的舒适度。实际上，当前研究中最常耐受的温度为 29 ℃，与健康受试者报告的温度范围 (25-30 ℃) 和使用面罩相符。其次，只有 4.3% 的 NIV 患者出现皮肤溃疡。考虑到与之前的研究相比，主动加湿 NIV 的时间非常长，这一比率很低。加湿 NIV 面部界面的技术发展，包括软密封卷、管密封区和鼻梁减压，可能有助于预防皮肤并发症。第三，当前研究中的 NIV 设置为低吸气压力（< 5cmH 2O) 可能部分有助于增加 NIV 的舒适度和延长总时间。因此，导致戒断的治疗不耐受和预防性治疗总时间的减少在两组中是相似的。值得注意的是，在当前研究中，10% 的 HFNC 患者报告不适。纳入因继发于 COVID-19 的严重急性呼吸系统综合症而插管的患者可以部分解释这些结果，因为 ICU 获得性谵妄在该人群中更为常见。总体而言，各组之间的再插管时间相似。然而，在第五天后，HFNC 组有 9 名患者重新插管，而 NIV 组没有患者重新插管。这些结果与接受固定 24 小时预防性 HFNC 治疗的患者的结果一致 ，表明接受 HFNC 治疗的患者在停药后预防性治疗的益处比接受 NIV 治疗的患者更快地减少。其他根据临床参数设置预防性治疗并延长治疗时间的方案未发现这些延迟的再插管事件。事实上，HFNC 组中的大多数晚期再插管甚至发生在从 ICU 出院后，进行这些操作的原因表明将它们视为新插管而不是再插管更为合适。检查头三天和五天内的再插管情况的探索性分析表明，HFNC 组的再插管率没有显著升高。然而，在定义为五天重新插管时，NIV 组的重新插管时间更长。我们观察到 NIV 患者的死亡率更高（ICU 死亡率 13% vs 4.4%）。值得注意的是，调节 NIV 中的气体可减少不适感，从而使预防性治疗能够应用更长时间，并可能导致需要它的患者延迟重新插管。这些结果与测试使用 NIV 治疗拔管后呼吸衰竭的试验中报告的结果一致。我们进行了敏感性分析，以探索造成这种差异的可能原因。虽然我们观察到只有再插管、年龄、SBT 结束时的高碳酸血症和肥胖与死亡率显著相关，但再插管时间接近显著，可能是由于样本量减少导致统计功效低。还应注意的是，尽管与 Thille 等人的研究相比，本研究在合并症方面纳入了相似的人群，但我们的再插管率在两组中高出约两倍（38.8% 对 18.2%） HFNC 组和 NIV 组分别为 23.3% 和 11.8%）。这种差异的主要原因是在我们的 10 因素模型中存在超过 3 个再插管风险因素的累加效应。Casey 等人最近的一项研究。报道与基于临床参数的短时间预防时间无显著差异，显示具有更多再插管高风险因素的患者的再插管率线性增加。这项研究强化了这样一种观点，即临床获益与预防的实时性和高风险因素的数量密切相关。

研究的局限性

随机分组后，NIV 组中具有可能受益于正压通气因素（例如高碳酸血症、肺病或心脏病）的患者比例较高。然而，在调整可能受益于正压通气的风险因素（例如，慢性肺病，尤其是存在高碳酸血症时和慢性心脏病）后，基于 NIV 的预防性治疗似乎更有效地避免了重新插管的需要. 最后，参加团队不能对研究组视而不见，并且不可避免地存在可能的偏差。

结论

在接受计划拔管的拔管失败风险极高的危重成年患者中，主动加湿的 NIV 在预防再插管方面优于 HFNC。NIV 中调节气体带来的舒适度提高可能会改善患者再插管的风险。

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-022-06919-3

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