Science子刊全方位解读：如何击破癌症疫苗的开发难点？

前言

癌症疫苗已在临床上显示出前景，可驱动肿瘤反应性细胞的活化、增殖和效应功能。然而，癌症疫苗治疗在根除肿瘤方面并不成功，并且在一些患者中疗效有限。已有研究表明，癌症疫苗接种在晚期和转移性肿瘤中单独使用可能不够有效，但在肿瘤负荷较小的情况下可以具有积极的临床影响。

有哪些因素限制了独立癌症疫苗接种的功效？如何发挥癌症疫苗的更多治疗潜力？

近日，Science Translational Medicine在线发表了来自Parker癌症免疫研究所的观点性文章。从抗原靶点、疫苗平台、联合治疗等角度，分析了癌症疫苗领域未来将如何发展。

01 抗原靶标

癌症疫苗一般利用肿瘤抗原来引发机体内以T细胞的细胞免疫为主的肿瘤免疫反应。已发现的肿瘤抗原按照特异性的高低（由低到高）归纳为：过表达的肿瘤相关抗原、肿瘤胚胎抗原、肿瘤睾丸抗原以及突变的肿瘤特异性抗原四大类。

理想情况下，癌症疫苗需要靶向高特异性的肿瘤抗原，以避免潜在的自身免疫反应和中枢耐受性问题。不过目前，癌症疫苗大多选择特异性较低的肿瘤相关抗原作为其核心抗原组分，而非肿瘤特异性抗原。

例如美国FDA在2010年批准的sipuleucel-T，一种靶向肿瘤相关抗原 (TAA) 的DC疫苗，用于治疗前列腺癌。这类抗原已在临床试验中已在很大程度上被证明是安全的和具有免疫原性的，但人们仍然担心以疫苗的形式进行开发会带来潜在相关的自身免疫毒性。

NY-ESO-1和MAGE家族蛋白是在多种肿瘤细胞中表达的非突变肿瘤睾丸抗原。随着对识别这些抗原的生物学的更深入理解，靶向NY-ESO-1和MAGE家族的癌症疫苗已在临床中显示出前景，具有避免抑制反应并扩大癌症疫苗疗效的潜力。

突变的肿瘤特异性抗原（TSA）有RAS和p53等，不过这类抗原能激活高亲和力的效应T细胞，但通常不以常规的抗原肽-MHC分子复合物的形式表达于肿瘤细胞上，因而难以用于癌症疫苗中。另一种针对病毒驱动的肿瘤的TSA，包括HPV蛋白E6和E7，已成功应用于癌症疫苗的开发中。

另外，新抗原能够增加肿瘤靶向的特异性，也能够刺激T细胞反应，可能作为一种更有效的抗原靶点。在黑色素瘤的治疗中，已开发出靶向新抗原的肽疫苗、RNA疫苗以及DC疫苗，均在临床试验显示出安全性、可行性和强大的免疫原性。

02 疫苗平台

癌症疫苗有多种形式，包括核酸、肽、蛋白质和一些混合物（细胞或肿瘤裂解物）。目前用于递送靶肿瘤抗原的平台包括：树突细胞（DC）、病毒载体、TLR激动剂、病原体信号佐剂和纳米颗粒制剂等。

抗原通常与佐剂结合使用，以稳定免疫原性分子并刺激由APC和T细胞介导的反应。目前常用的佐剂包括Montanide、细胞因子（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）、Toll样受体（TLR）信号诱导分子、CD40共刺激触发剂或更复杂的佐剂（比如病毒）。

图. 癌症疫苗组分和平台。

一些癌症疫苗设计加入了细胞因子、生长因子和靶向抗体，一些疫苗可以通过电穿孔递送。临床上还需对外周血单核细胞或肿瘤进行监测以评估疫苗反应（资料来源：Science Translational Medicine）

譬如，RNA疫苗如今已成为可行的疫苗平台，由包装到脂质纳米颗粒中的RNA分子制备而成，以优化递送和免疫刺激特性（例如BioNTech的FixVac）。不过，信号的机制尚未完全阐明，并且仍然需要与特定抗原平台配对的最佳佐剂，以最大化有利的免疫反应。

03 联合治疗

对于癌症疫苗在临床上有限的治疗效果，目前正在采取与免疫疗法和标准治疗方法相结合，来提高T细胞的活化和抗肿瘤活性。

对于DC疫苗，临床上已经测试了许多联合疗法，并取得了一定程度的疗效改善，包括免疫检查点抑制剂CTLA-4或PD-(L)1、T细胞疗法、低剂量 IL-2 、IFN-α、化疗等

HPV16合成长肽疫苗已在早期宫颈癌中显示出初步的临床成功，但未在晚期患者中产生相同的疗效，这可以通过联合顺铂化疗和免疫检查点以增强其抗肿瘤效果。联合治疗一个关键问题是疫苗给药的时间和顺序。小鼠研究表明，在检查点抑制剂之前注射癌症疫苗比在检查点抑制剂之后更有效，这一结论也已经得到了临床的数据支持。

静脉内给药的脂质体mRNA疫苗FixVac，可单独靶向多种抗原或与PD-1抑制剂联合使用。FixVac可以在使用检查点抑制剂无效的黑色素瘤患者中介导持久的客观缓解，并且可以多次注射，依然能够显示出改善的反应。

小结

癌症疫苗是一种可比较安全的肿瘤治疗方法，但每个组分的优化策略仍在开发中（表 1）。进一步理解癌症疫苗诱导有效反应的机制、优化治疗方案，对于癌症疫苗的未来成功至关重要。

表1. 癌症疫苗的障碍和解决这些问题的方法

资料来源：Science Translational Medicine

参考资料：

What’s next for cancer vaccines. DOI: 10.1126/scitranslmed.abo4632

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