AAV打通血脑屏障？Lysogene 公布了基因疗法LYS-SAF302在MPS IIIA治疗中的2/3期主要研究结果

近日，Lysogene 公布了2/3期AAVance研究的主要结果，该研究评估了一种用于治疗IIIA型粘多糖贮积症（MPS IIIA）的在研基因疗法LYS-SAF302。结果显示，在年龄小于30月龄的受试者（辅助队列，n=6）中，给药后24个月，与自然进展(NH)的对照组相比，观察到受试者的认知有统计学上的显著改善，并达到了某些关键次要疗效标准。

AAVance 2/3期临床研究是一项LYS-SAF302治疗MPS IIIA的开放标签、单臂、多中心研究，公司招募了19名患者，并在全球范围内按照研究方案对所有患者进行随访。

结果显示： （1）根据BSID-III的评估，与NH队列相比，给药后24个月的认知DQ有统计学上的显著改善，但没有达到其主要疗效终点；

（2）关键的次要疗效终点未得到满足，包括给药24个月后，相对于基线的认知DA、语言DA和运动DA稳定或改善的受试者的百分比，以及与NH数据相比VABS-II评分的变化。

（3）辅助队列的受试者在24个月内DQ平均下降率比NH受试者低27%；在年龄达到40±3个月的受试者中，相较于同年龄段的NH受试者的平均认知DA高48%。 （4）所有辅助队列的受试者都达到了认知DA、语言DA和运动DA稳定或改善≥80%的关键次要疗效标准。

（5）与BSID-III的结果一致，从基线到治疗后24个月，VABS-II的任何平均标准得分(总适应行为、沟通、日常生活技能、社交、运动技能)在统计学上没有显著下降。 （6）在接受LYS-SAF302治疗的辅助队列中，从基线到治疗后24个月，平均皮质灰质体积没有统计学上的显著下降，与该患者群体的认知功能保持一致。

在安全性上，所有接受治疗的受试者在注射部位附近的核磁共振上，均观察到白质异常，与研究前推断的相一致；大多数患者的病变已经稳定或缩小，没有观察到可直接归因于白质异常的临床显著症状。 公司方表示，尽管30个月或以上入组的主要患者队列的结果不尽人意，然而，相关治疗应尽可能在早的年龄段开始，防止疾病发生不可逆地神经元损伤。根据在30个月之前入组的辅助队列观察的研究结果，说明在MPS IIIA患儿中早期给予LYS-SAF302基因治疗，可能对这些患者产生真正的有益影响并改变他们的生活。

关于LYS-SAF302

LYS-SAF302是一种临床在研阶段的新型基因疗法，利用腺相关病毒载体AAVrh，直接将人类SGSH基因的功能副本传递到脑细胞，且对中枢神经系统的细胞有特殊的倾向。该治疗是通过一次性的程序，包括输注在六个脑内部位，通过提供SGSH基因，向大脑提供功能性酶的永久来源。目前，该药物已在美国获得快速通道、罕见儿科疾病和孤儿药物称号，并在欧盟获得孤儿药物产品称号。

基因治疗MPS IIIA的目的是纠正遗传错误：用健康的DNA替换“有缺陷”的DNA片段，从而恢复SGSH酶的生产。SGSH酶负责分解糖胺聚糖，糖胺聚糖在全身细胞中积聚，严重影响患儿的大脑功能和身体健康。将目前针对SGSH酶的在研药物统计如下：

关于Lysogene 

Lysogene是一家基因治疗公司，专注于治疗中枢神经系统（CNS）的孤儿疾病。该公司的Direct-to-CNS 技术平台，已经能够向中枢神经系统提供基因疗法，以治疗溶酶体疾病和中枢神经系统的其他疾病。

目前，Lysogene针对MPS IIIA的2/3期临床试验正在进行中，针对GM1神经节苷脂沉着症的适应性临床试验也在进行中；此外，公司还在开发一种创新的AAV基因治疗方法，用于治疗脆性X综合征，这是一种与自闭症有关的遗传疾病。该公司还与Weizmann科学研究所的商业部门Yeda签订了一项全球独家许可协议，用于治疗GBA1突变的帕金森病的新型候选基因疗法。

关于MPS IIIA 

MPS IIIA是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性溶酶体储存障碍，约10万新生儿中就有1例患病。它的特征是难以处理的行为问题和发育倒退，导致过早死亡。患儿存在进行性语言和认知能力下降及行为异常。其他症状包括睡眠问题和频繁的耳部感染。此外，在幼儿时期，也有明显的面部特征，眉毛粗或单眉、嘴唇丰满、体毛过多、肝脾肿大。

MPS IIIA是由 SGSH 基因突变引起的，该基因编码乙酰肝素-N-磺酰胺酶，一种参与溶酶体硫酸乙酰肝素 (HS) 代谢的酶。HS 和二次储存产物的破坏性降解和由此产生的积累导致严重的神经变性。目前还没有针对MPS IIIA患者的疾病改善治疗方案。

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