AASLD 2022 东西对话丨非病毒相关HCC的现状与防治

随着乙肝抗病毒药物的推广、乙肝疫苗接种的普及以及直接抗病毒药物的诞生，目前肝细胞癌（HCC）的病因已经逐渐从病毒性向非病毒性过渡。

当地时间2022年11月4-8日，2022年美国肝病学会（AASLD）年会盛大召开。面对疾病谱的潜在变化，AASLD特召开专题研讨会，邀请东西方顶尖肝病学专家，针对东西方非病毒相关HCC的流行病学、监测和筛查方案展开研讨。肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

美国Marrero教授

美国非病毒相关HCC的流行病学及危险因素

美国癌症数据库提示，2022年美国估计有200万癌症患者，肝癌的发病率在341040例消化道肿瘤中排名第三，在41260例实体肿瘤中排名第九。肝癌的死亡率方面，男性排名第五，女性排名第六。2022年美国肝癌新发例数占全部癌症新发人数的2.2%，死亡率占全部癌症死亡患者5.0%，2012-2018年期间，患者5年生存率为20.8%。男性、西班牙裔、高龄是肝癌发生的三大高危因素。

病因学方面，美国肝癌排名，首位病因还是HCV感染，第二为其他病因（主要是脂肪肝），第三为酒精，第四为HBV感染。美国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC（NAFLD-HCC）的发病率有逐年递增的趋势。关于美国接受肝移植的病因研究提示：因肝炎病毒感染接受肝移植的人数近年来锐减，而因NAFLD和酒精接受肝移植的人数有显著递增趋势。美国退伍军人队列研究纳入296,707名NAFLD患者与296,707名匹配对照。在2,382,289人的随访中，490例NAFLD患者发生了HCC（0.21%每1000人/年）。非肝硬化患者中发病率为0.08%每1000人/年、肝硬化患者中发病率为10.6%每1000人/年。危险因素包括：男性、西班牙裔、高龄（≥65岁）、糖尿病。

NAFLD相关HCC的危险因素主要包括：糖尿病、超重、胰岛素抵抗、代谢综合征、种族（西班牙裔）、基因多态性、饮食习惯、抽烟、血清胆固醇。酒精是第二大非病毒相关HCC的病因。

总体来说，HCC的危险因素包括：高龄（＞65岁）、男性、糖尿病、抽烟、BMI＞25、Child C级及血脂异常。

总  结      

（1）肝癌仍然是癌症相关死亡的主要原因；

（2）在美国，肝细胞癌的发病率一直在下降；

（3）目前NAFLD是肝硬化的主要原因；

（4）治愈的HCV比NAFLD和酒精性肝病（ALD）有更高的HCC发生率；

（5）年轻患者HCC发生率较低；

（6）代谢综合征（肥胖、糖尿病、血脂异常）是HCC风险增加的独立因素。

印度Eslam教授

亚洲非病毒相关HCC的流行病学及危险因素

亚太地区几乎占据了全球HCC发病率的72.5%，HCC相关死亡的72.7%、所有肝病相关死亡的62.6%。亚洲HCC的发病有一定的地域差异，蒙古、越南发病率相对较高，日本、新加坡等发达国家发病率较低。HCC的发病原因已经逐渐从病毒性因素转向非病毒性因素，非病毒因素主要是酒精和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

亚洲国家的酒精消耗量逐年递增。2000-2009年，酒精相关HCC占6.9%，而2011-2020年上升至16.78%，其中印度、新加坡酒精相关HCC占比最高。

大部分代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的自然病程中，约有25%的单纯性脂肪肝可进展为脂肪性肝炎，其可进一步进展为肝纤维化、肝硬化。约有1-4%的MAFLD相关肝硬化可进展为HCC，也有部分人群可跳过肝硬化的阶段，直接进展为HCC。大部分MAFLD都是在无意中发现的。MAFLD相关HCC的发病率正在逐年上升。以韩国为例，2001-2005年MAFLD相关HCC的发病率为3.8%，而2006-2010年已经上升至12.20%。

MAFLD相关HCC有以下三点值得引起重视：

（1）部分MAFLD患者可以直接跳过肝硬化的过程直接进展为HCC。日本的一项研究提示，49%的非肝硬化性MAFLD相关HCC处于F1-F3，其中男性比例为61%，女性为30%。与其他病因相比，MAFLD发生HCC的风险增加2.6倍；

（2）MAFLD相关HCC缺乏有效的治疗手段，相比病毒相关HCC，其生存期更差；

（3）在慢性乙型肝炎人群中，合并MAFLD会增加不良结局风险及死亡率。

MAFLD相关HCC的高危因素主要包括：不良的饮食习惯、高龄、代谢障碍、肥胖、糖尿病、遗传易感性及肝纤维化。超重、糖尿病会显著增加肝癌相关的死亡率及肝癌发生率。合并越多的代谢障碍相关高危因素，HCC发生的风险越高。遗传易感基因MBOAT7、PNPLA3和TM6SF2与HCC的发病密切相关。

总  结      

（1）亚洲仍然是全球HCC发病率最高的地区之一，未来20年的病例和死亡人数将会上升；

（2）HCC的流行病学归因正从病毒性转向非病毒性；

（3）酗酒率、肥胖率和糖尿病率的增加造成了酒精性肝病和MAFLD的患病率增长；

（4）与MAFLD相关的HCC中，有高达40-50%发生在非肝硬化肝脏中；

（5）代谢异常是MAFLD中发生HCC最重要的危险因素；

（6）注重预防，包括生活方式的改变是目前降低MAFLD相关HCC风险的最有效措施。

中国台湾刘俊人教授

NASH患者HCC的监测及生物标志物的探索

从全球HCC的病因来看，美国及欧洲仍然以酒精和HCV为主，而亚洲仍然以HBV感染为主。但近年来，全球NAFLD相关HCC正在逐年递增。

对于非肝硬化性NAFLD患者而言，AASLD、APASL、JSH、ESMO均不推荐常规行HCC的监测，只有EASL推荐对于F3及以上的患者行HCC监测。因为对于单纯性脂肪肝而言，HCC的发病率仅0.08-0.63%每1000人/年，监测所花的医疗费用与实际的医疗获益不符，而肝硬化患者为10-15%每1000人/年，更有监测价值。因此，对于已经肝硬化的NAFLD患者，东西方均推荐常规行HCC监测；而对于肝纤维化达到3级及以上的患者，推荐个体化监测；无肝硬化的患者，考虑到经济效应及较低的发病率，并不推荐常规监测。

NAFLD患者常规的HCC监测流程图详见下图，推荐所有的NAFLD或伴有代谢危险因素的患者，进行肝纤维化的筛查，一旦存在肝硬化，建议常规行HCC的监测。

对于NAFLD患者HCC监测的手段，主要推荐腹部超声联合AFP的检查。日本在此基础上还推荐监测AFP-L3、DCP/PIVKA-II等标志物。目前关于NASH患者早期的HCC诊断标志物，GALAD评分展现出较强的优势，可以早期监测HCC的发生，甚至对非肝硬化患者也有较好的敏感性和特异性。

总  结      

（1）NAFLD-HCC的监测：NAFLD相关肝硬化患者可考虑进行监测。对于患有NAFLD但尚未确定肝硬化的患者，在实施HCC监测前应确定危险人群。我们需要建立风险分层模型。

（2）NAFLD-HCC的生物标志物：GALAD评分可能有助于预测肝硬化和非肝硬化NASH患者的HCC。其他生物标记物包括基因或基于人工智能的芯片正在积极研究中。

美国Pillai教授

个体化治疗路径改善非病毒HCC相关结局

多项研究提示：免疫治疗对NASH-HCC患者的治疗效果不佳，对于非病毒相关HCC（包括酒精和NAFLD）应答效果也不佳。因此，亟待寻找非病毒相关HCC的治疗的突破。目前，CXCR2抑制剂被证实对NASH-HCC治疗有效。

预防非病毒相关HCC的发生可总结为以下几点：

（1）减重；

（2）减少酒精的消费；

（3）咖啡因：咖啡因呈现剂量依赖性的降低HCC的发生率，每天喝2杯咖啡可降低35%的HCC发生风险；

（4）二甲双胍：可降低2型糖尿病患者HCC的发生率；

（5）阿司匹林和他汀类药物：中国台湾研究提示可降低HCC的发生率，但他汀类药物目前并没有明确的证据表明可降低HCC的发生。

总  结      

（1）NAFLD和酒精性脂肪肝相关的肝癌在全球范围内呈上升趋势；

（2）NAFLD和酒精性脂肪肝相关的肝癌在无肝硬化患者中可见，但发病率较低，不推荐监测；

（3）目前对于预测免疫治疗在NASH-HCC的影响为时过早，并不推荐此类人群采取免疫治疗；

（4）咖啡已被证明可降低肝癌风险，而二甲双胍和他汀类药物的作用仍有争议。

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