【上新了-第150弹】达格列净、依普利酮单独或联合用药对慢性肾脏病患者的降白蛋白尿疗效评估

JASN August 2022, 33 (8) 1569-1580; 

DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2022020207

背景

钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可降低肾功能衰竭的风险并减缓eGFR下降的进展

盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是另一类减少CKD患者白蛋白尿的新型药物

尽管这些新疗法的确有临床益处，一些患者仍会进展为肾功能衰竭

SGLT2抑制剂和MRA(非奈利酮, finerenone)临床试验的事后分析报告称，当将达格列净添加到常规MRA(螺内酯或依普利酮)中或将非奈利酮添加到SGLT2抑制剂中时，这些药物的肾脏保护作用仍然存在，且这两种药物的肾保护作用可能是独立和互补的

概述

ROTATE-3试验为一项前瞻性随机开放标签交叉临床试验

旨在评估达格列净和依普利酮单独和联合使用对CKD患者的降低蛋白尿的疗效

受试者

入组标准：

年龄≥18岁

尿蛋白≥100mg/24小时且≤3500mg/24小时

eGFR在30-90ml/min/1.73m2之间

血清钾≤5mmol/L

服用稳定剂量的ACEi或ARB超过4周

排除标准：

1型糖尿病

常染色体显性遗传多囊肾病或常染色体隐性遗传多囊肾

狼疮性肾炎或ANCA相关性血管炎

入组前6个月因原发性或继发性肾病接受免疫抑制治疗或其他免疫治疗

活动性恶性肿瘤

怀孕或哺乳或筛查时妊娠试验阳性的女性

干预措施

在评估资格的筛选访问之后，所有参与者都进入磨合期

① 对于已经接受稳定最大耐受剂量的ACEi或ARB的患者，间隔2周收集两次24小时尿液样本

② 未使用稳定剂量的ACEI或ARB或未曾使用ACEI或ARB的患者继续磨合期，直到以稳定的最大耐受剂量使用这些药物至少4周后，如上收集尿液标本

该研究使用三个连续的开放标签交叉治疗期，每期为4周，其中患者接受依普利酮50mg每天一次，达格列净10mg每天一次，或依普利酮50mg 每天一次和达格列净10mg 每天一次的组合，随机顺序，每个活性治疗期后有4周的清除期

结局评估

主要终点事件：

治疗期间24小时UACR相对于基线的变化之间的相关性

次要终点事件：

每个治疗期间24小时UACR，收缩压，eGFR和钾相对于基线的百分比变化

结果

1基线资料

在筛查的57名患者中，48名进入磨合期，46人随机分配至研究中。42名患者完成了所有治疗期

表现是了46名随机分组患者的基线特征

2主要终点事件

在达格列净和依普利酮期间UACR变化之间没有关联，达格列净或依普利酮期间UACR的变化也与达格列净-依普利酮期间的UACR变化无关

在达格列净期间未显示UACR降低的20名患者中，依普利酮和依普利酮-达格列净期间分别有15名和17名患者的UACR有所降低。反之亦然，在依普利酮期间未显示UACR降低的11名患者中，达格列净和依普利酮-达格列净期间分别有6名和8名患者的UACR有所降低

3次要终点事件

使用4周后，达格列净、依普利酮和两药联合治疗UACR与基线的平均百分比变化分别为–19.6%，–33.7%和–53%

图示使用达格列净、依普利酮和两药联合治疗期间，UACR降低≥30%和≥50%的患者比例

亚组分析表明，达格列净、依普利酮和两药联合治疗期间的UACR变化大体一致。唯一的例外是由糖尿病状态和基线eGFR定义的亚组。达格列净治疗期间UACR的变化在2 型糖尿病患者中比非2型糖尿病患者中更显著，在基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中比在 ≥60ml/min/1.73m2的患者中更显著

平均收缩压变化：达格列净组为–4.1mmHg，依普利酮组为–4.2mmHg，两药联合组为–10mmHg。每次治疗停止后4周收缩压升高

eGFR变化：达格列净组为–3.3ml/min/1.73ml/min/1.73m2，依普利酮组为–5.6ml/min/1.73m2，两药联合组为–6.9ml/min/1.73m2

血钾变化：达格列净组为0.03mmol/L，依普利酮组为0.36mmol/L，两药联合组为–0.23mmol/L

不良反应事件

高钾血症：达格列净组为0例(0%)、依普利酮组为8例(17.4%)，两药联合治疗组为2例(4.3%)

尿路感染：达格列净组为10例(21.7%)、依普利酮组为3例(6.5%)，两药联合治疗组为4例(8.7%)。除两例外，其它均无症状，仅一例需要治疗

评价

意义：

SGLT2抑制剂达格列净和MRA依普利酮可减少白蛋白尿，两药联合治疗显著降低白蛋白尿，表明这两种药物对白蛋白尿的影响是独立且相加的

在达格列净、依普利酮及其联合治疗期间蛋白尿反应有很大差异，表明对其中一种治疗没有反应的患者可能会从另一种治疗中获益，支持轮换疗法以找到适合每个个体的最佳治疗方案

达格列净与依普利酮联合使用可减少钾的增加，并显著减少与高钾血症相关的不良事件。这种效应使得SGLT2i与MRA的组合从安全角度来看，成为极具吸引力的治疗选择

达格列净和依普利酮对肾功能的影响是相加的，导致eGFR相对较大的急性下降，停药4周后eGFR的急剧下降是完全可逆的。eGFR的急剧下降与洗脱期间eGFR的增加程度相关。这可逆下降可能反映了保护作用机制，不一定会导致安全问题增加

局限性：

该研究使用替代结果测量作为主要结果，需要更多的研究来更明确地确认达格列净-依普利农的长期安全性和对临床结果的影响

研究随访期仅为4周，无法阐明蛋白尿减少是否持续较长时间

交叉设计的假设不包括交叉设计的交叉效应和相关性治疗反应

没有设置安慰剂治疗组

该研究采用开放标签设计，这可能导致在选择性报告不良事件(尤其是高钾血症和尿路感染)时存在偏倚

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