蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛诊断与治疗进展

吴侑煊白洋 姜泽 付宇翾 梁发 韩如泉

首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科，北京 100070

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(10):1097-1102.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210826-00661

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【综述】

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）是一种少见却严重危及生命的疾病，是由颅内的病变血管破裂后血液流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征，具有高致死、高致残的特点。其中，动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）最为常见，占80%~85%。研究显示，动脉瘤破裂出血后，约1/4的患者死亡；而在接受了及时救治且存活的患者中，也有超过1/3的患者会合并明显的神经功能障碍，生活质量明显下降。

脑血管痉挛（cerebral vasospasm, CVS）是aSAH后最常见的并发症，发生率可达70%；其本质是脑血管节段性或弥漫性异常收缩造成动脉狭窄；其中20%~30%的痉挛性狭窄会引起局部或全脑组织缺血，发展为迟发性脑梗死（delayed cerebral infarction, DCI），是aSAH致死和致残的重要原因。

因此，积极防治CVS是改善aSAH预后的关键。但目前为止，aSAH后CVS仍然是一大临床难题，仍未得到有效解决。

1 CVS的发病机制和诊断      

1951年，Ecker首先在动脉瘤研究中描述了CVS，发生机制目前尚不明确。血液降解产物——氧合血红蛋白可能是主要始动因素，随后出现的一系列生化进程，包括一氧化氮（nitric oxide, NO）合成减少、内皮素‑1大量释放、前列环素与血栓烷A2比例失衡、脑脊液中金属离子改变（Zn2+和Fe2+）、胆固醇水平增高、R型电压门控性Ca2+通道过度表达以及炎症性血管收缩/重塑等都可能与CVS发生有关。

CVS一般出现在aSAH后3~14 d，详细、全面、不断重复的神经功能评估对于及时发现CVS至关重要。CVS的临床症状不具有特异性，但患者出现任何精神状态下降、谵妄、嗜睡、头痛或者虚弱都有可能提示CVS的发生。部分CVS可暂时不出现神经系统症状，并且在昏迷或镇静的患者中神经系统检查效果也十分有限，所以常需要联合使用其他监测方法。

数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）目前仍然是诊断CVS的金标准：大脑中动脉主干或大脑前动脉A1段直径小于1 mm或大脑中动脉远端直径小于0.5 mm可判断CVS发生。但由于DSA是有创操作，且操作复杂，所以不推荐常规应用于CVS筛查。计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography, CTA）可作为DSA有效替代，研究表明与DSA相比，320‑CTA的敏感性为100%。CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging, CTP）和MRI灌注加权成像可反映脑灌注情况；当出现原因不明的脑缺血时，应高度怀疑CVS发生。经颅多普勒超声（transcranial doppler, TCD）可监测到血流速度、血流方向、阻力系数、频谱形态等：平均血流速度超过120 cm/s，每日流速增加超过20%或绝对值超过50 cm/s，频谱形态呈尖锐型波峰都高度提示CVS发生。TCD获取相对容易、操作简单，更有利于早期筛查，其结果虽然会受操作者的经验影响，但每日监测是必要的。CTA、CTP和TCD技术都已在各国指南中被推荐，尤其是在临床分级较差的aSAH患者中使用。

其他监测方法还有：单光子发射计算机断层扫描、氙增强计算机断层扫描以及热扩散流量测定法可评估患者是否同时合并脑缺血。CVS引起迟发性脑缺血，会出现代谢异常和电生理异常，所以脑电图、近红外光谱、诱发电位、微透析技术等连续监测技术对CVS的诊断也具有重要意义；和TCD一致，床旁容易实现，更有利于早期的筛查诊断。

2 CVS的治疗进展      

2.1“3H疗法”的临床转变

“3H疗法”即升高血压、增加血容量、高度血液稀释，曾广泛用于治疗aSAH后CVS，其疗效一直存在争议。目前研究已证实，高血容量并不能改善预后，实际上反而会增加肺水肿、心肌缺血、脑水肿等并发症。血液稀释虽然降低了血液黏稠度，但也降低了携氧能力，效果同样有限。诱导性高血压可能是三者中唯一有效的措施，2012年美国心脏/卒中协会指南将其证据等级定为B级，I级推荐，但目前唯一一个关于诱导性高血压的前瞻随机对照研究却因为招募缓慢而终止，该研究并不推荐预防性使用诱导性高血压来防治CVS。

2.2　药物治疗进展

2.2.1　尼莫地平

尼莫地平属于1，4‑二氢吡啶类Ca2+通道阻滞药，可抑制病理性Ca2+超载，目前各国指南已将尼莫地平60 mg/4 h、口服、持续21 d的治疗方案置于不可小觑的高度。其可以改善aSAH患者远期预后，不过对CVS的防治效果却十分有限；并且在推荐治疗剂量下，患者较容易出现低血压而终止治疗。目前，已有研究者开始尝试脑室内使用尼莫地平微粒（EG‑1962），其效果可能更佳，低血压发生更少，神经毒性更弱，但还需要进一步研究证实。尼莫地平联合其他用药目前也广泛受到关注，如右美托咪定、西洛他唑等；联合用药有可能减少尼莫地平的用量，降低不良反应，增强疗效。

2.2.2　尼卡地平

尼卡地平与尼莫地平相似，属于Ca2+拮抗剂，可以阻断Ca2+超载而扩张大血管，并具有一定抗血小板聚集作用。静脉注射尼卡地平已被证实无明显预防CVS的作用，其降低血压作用反而可能会降低脑灌注。其他给药方式，如脑池内放入尼卡地平缓释植入物、鞘内注射或脑池内注射最近被发现具有较好疗效，并发症的发生率也更低，但同样还需要大型随机对照试验研究来进一步证实。

2.2.3　内皮素受体拮抗剂

克拉生坦作为内皮素受体拮抗剂代表药物被寄予了很大期望，但后续研究却发现预防性使用克拉生坦虽然可显著减少中、重度造影型血管痉挛，并具有剂量依赖性；但其并未有效降低病死率、改善总体预后，其他系统并发症也更多见（包括低血压、贫血和肺部并发症等），所以并不推荐预防性使用克拉生坦。目前研究开始尝试将克拉生坦作为一种补救治疗措施，对已经出现CVS的患者使用克拉生坦以达到早期逆转的目的，相关研究正在进行。

2.2.4　镁 剂

Mg2+可竞争性抑制Ca2+，减少平滑肌细胞Ca2+内流，从而抑制血管收缩。既往研究证据并不支持单独使用镁剂来预防和治疗CVS。但镁剂联合其他药物使用却表现出了潜在效果，包括联合尼莫地平、氢疗法以及米力农等。

2.2.5　他汀类药物

一些研究指出，他汀类药物可以降低CVS的发生，并降低患者的病死率；但另一些研究包括STASH Ⅲ期研究，却并未发现他汀类药物有类似作用。不同的他汀类药物作用效果可能不同，其对aSAH患者的有效性有待进一步研究。

2.2.6　其他新型治疗药物

治疗CVS的新型药物，包括磷酸二酯酶抑制剂、氧自由基清除剂、Rho激酶抑制剂等，近些年不断被提出。但CVS的病理生理学机制复杂，针对单一机制很难取得明显成效，所以联合用药可能是下一步研究的重要关注点。表1总结了几种新型治疗药物的作用机制及其最新研究进展。

2.3　减少蛛网膜下腔积血负荷

aSAH后CVS的始动原因是出血造成的机械及化学刺激，尽早清除蛛网膜下腔的积血是最根本的病因治疗。既往很多研究发现通过腰大池置管引流，或经外侧裂池置入引流管并行脑池内冲洗，减少脑脊液中的血液、血液降解产物以及炎症因子，可减少CVS的发生，尤其是Fisher分级较高或者出血量较多的患者，效果更明显，具有潜在益处。

2.4　血管内治疗

对于药物难治性CVS，血管内治疗是有效的补救治疗之一。经鞘动脉内注射血管扩张剂和血管内球囊血管成形术（intravascular balloon angioplasty，TBA）都已被证实对严重或难治性CVS有效。罂粟碱曾广泛被运用，但由于其作用时间短，并有神经毒性，所以临床已很少使用。动脉内给予Ca2+通道阻滞剂（如维拉帕米、尼卡地平或尼莫地平）也有很好的解除痉挛作用。

TBA是通过球囊的机械扩张作用破坏血管平滑肌细胞和细胞外基质，达到扩张血管、防止再痉挛以及增加脑血流量的目的，但其操作复杂，损伤血管内膜，并且对远端痉挛血管无效，所以指南并不推荐常规使用。目前，有研究者推荐使用自膨式可回收支架治疗CVS，可减少血管内皮的损伤，并且与血管扩张剂联合应用，对于较远端的狭窄血管也有很好的改善效果。

2.5　星状神经节阻滞（stellate ganglion block, SGB）

星状神经节功能上属于交感神经节，一些研究发现：SGB可以扩张脑血管、降低脑血管阻力、增加脑灌注。Treggiari等对9例DSA确诊的症状性CVS患者实施了SGB，首次发现SGB可以有效缓解CVS的缺血症状。随后一系列病例报道也都指出SGB治疗CVS有着很好的疗效，表现出很好的应用前景。但目前缺乏高等级证据的研究资料来证实。

3 小 结     

CVS是aSAH后常见的并发症之一，危害巨大。虽然潜在的治疗方法有很多，但是没有任何一种治疗方案可以确切预防和治疗CVS，更合理的方案仍在不断探索中。但早期积极干预，尽早给予对症和脑保护治疗，防止CVS进一步进展，始终是治疗的重点。

麻醉医师作为早期手术重要管理者，同样也发挥着不可替代的作用。早期管理目标一方面需要积极治疗危及生命的状况，另一方面又要尽可能地减少神经功能损伤，减轻炎症反应，防止并发症。对于CVS的高危人群或已合并CVS的患者，优化围手术期管理策略可能对CVS以及神经功能预后具有重要作用。例如，如何优化血压管理目标权衡动脉瘤再破裂和脑缺血风险；如何优化呼吸管理、选择适宜麻醉药物，降低颅内压、改善脑血流；如何优化液体复苏避免低血容量；早期预防性使用SGB是否有利于降低CVS发生等，是麻醉医师亟待解决的问题。但目前为止，此类患者围手术期麻醉管理策略的研究却少之又少。

可见，aSAH患者诊治过程中有许多工作还需要麻醉医师参与进来。我们不但需要实时动态掌握此类疾病的研究进展，还更应该积极投身到此类疾病围手术期管理策略的研究当中。

国际麻醉学与复苏杂志

International Journal of Anesthesiology and Resuscitation

主管：中华人民共和国    国家卫生健康委员会

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ISSN：1673-4378   CN: 32-1761/R