经颅直流电刺激围手术期应用研究进展

陶明姝1,2 刘鹤3 杨杰1,2 刘容光1,2 方家星1,2 曹君利1,2

1徐州医科大学附属医院麻醉科，徐州 221002；2徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，国家药品监督管理局麻醉精神药物研究与评价重点实验室，徐州 221004；3湖州市中心医院麻醉科，湖州 313003

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(10):1092-1096.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220312-00660

REVIEW ARTICLES

【综述】

近年来，加速康复外科（enhanced recovery after surgery, ERAS）理念在我国迅速普及，ERAS以循证医学为基础，通过麻醉、外科、护理等多学科协作，优化相关临床路径，提高患者围手术期的舒适度与满意度。非侵入性脑刺激（non‑invasive brain stimulation, NIBS）技术已广泛用于神经精神疾病等领域，疗效明确，考虑将其应用于围术期医学领域，以促进患者术后康复，缩短住院时长，践行ERAS理念。临床使用的NIBS设备主要有经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）。相比TMS，tDCS不直接激发动作电位，有便携、经济和副作用少等优点。本文主要从tDCS的作用机制、围手术期的应用及前景、副作用三方面进行阐述，以期为其在科学研究和临床应用方面提供参考。

1 tDCS的作用机制

tDCS是一种无创的神经刺激方法，通过电极产生微弱电流，刺激大脑皮质、调节皮质神经元的兴奋性和自发神经活动，进而改善认知功能、治疗精神疾病和神经紊乱等症状。tDCS可输出阳极刺激、阴极刺激和伪刺激。阳极刺激通过产生阈下刺激影响神经元的静息膜电位，使其除极，从而增强皮质兴奋性，产生的效应取决于轴突对电流的适应性；阴极刺激可使静息膜电位超极化，从而降低皮质兴奋性；伪刺激多为对照刺激，在开始后30 s和结束前30 s产生刺激。tDCS不仅可影响电极下大脑皮质活动，还可调节大脑网络功能活动，引起功能网络重组，使相关区域的功能连接增强。tDCS停止刺激后伴随着的持续效应称为后续效应，效应的持续时间与刺激持续时间、刺激强度有关。与单次刺激相比，重复tDCS刺激可能会产生更持久的效果。tDCS产生的长时程增强（long‑term potentiation, LTP）或长时程抑制（long‑term depression, LTD）可影响谷氨酸能钙依赖的神经可塑性，调节NMDA受体。tDCS还可影响多种神经递质，如γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）、血清素、多巴胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素等。此外，tDCS还可影响患者脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor, BDNF）和炎症细胞因子（IL‑6、IL‑10等）水平、减轻患者疼痛、降低炎症水平。tDCS的确切作用机制尚未完全阐明，仍需进一步研究。

2 tDCS的围手术期应用     

2.1　抗焦虑、抑郁

围手术期焦虑、抑郁是外科患者心理应激反应中常见的临床表现。由于对麻醉及手术风险的恐惧和对术后病情恢复的担心，患者可出现不同程度的焦虑、抑郁情绪。这部分患者可产生心理应激反应，下丘脑‑垂体‑肾上腺皮质系统被激活，体内皮质醇释放增加，影响患者对手术的耐受力及增加术中麻醉药物用量，进而影响患者术后康复。目前，防治围手术期焦虑、抑郁的措施主要为认知行为治疗和药物治疗，但疗效有限，患者依从性较差，且药物副作用不可避免。焦虑障碍的产生可能与前额叶和边缘区的神经可塑性适应不良、大脑左右侧背外侧前额皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的兴奋程度激活不足及大脑的杏仁核工作异常相关。多项研究表明，tDCS阳极刺激焦虑患者的左侧DLPFC，可明显改善患者焦虑状态。将tDCS用于抑郁患者可明显改善患者抑郁症状，且患者的认知表现、焦虑情绪和心理社会功能等方面都有改善。以上研究提示术前使用tDCS可能有助于缓解患者焦虑、抑郁情绪，减少机体应激反应。随着国家三胎政策的开放，高龄产妇越来越多，且由于妊娠期妇女生理结构的特殊性，产妇更容易出现焦虑、抑郁情绪。围生期焦虑、抑郁不仅可导致妊娠期糖尿病、先兆子痫、胎儿宫内生长受限、早产等围生期不良事件发病率的增加，还可影响后代的社会情感、认知、语言、运动和适应性行为发展，且以上不良影响可从后代的婴儿期延伸到儿童期和青春期。目前常规治疗方法对围生期焦虑、抑郁疗效有限，而tDCS作为一种无创、高效的治疗方法，有望为防治围生期焦虑、抑郁带来新方向。

2.2　镇 痛

疼痛是机体受到伤害性刺激后产生的不愉快情感体验，是围手术期患者常见的不良感受。术后持续疼痛可影响机体恢复、延长患者住院时长、降低满意度和生活质量，甚至发展为难以控制的慢性术后疼痛（chronic postsurgical pain, CPSP）。临床医师主要通过阿片类药物缓解围手术期疼痛，而阿片类药物可产生呼吸抑制、恶心呕吐、便秘和成瘾等副作用。CPSP主要是神经性疼痛，常规镇痛药治疗效果不佳。tDCS作用于慢性疼痛患者的初级运动皮质（M1）或DLPFC，可提高患者痛阈，减轻痛感，减少镇痛药物用量。此外，tDCS可改善慢性疼痛患者的焦虑、抑郁情绪，影响疼痛体验的情感认知评估，减轻疼痛灾难化。预防CPSP的最佳方法是早期采取干预措施减轻急性疼痛，抑制急性疼痛的持续和进展，防止发生外周敏化和中枢敏化。tDCS可激活前额叶皮质、丘脑和扣带回等脑区，从而增强内源性疼痛控制系统的能力。故在疼痛出现之前使用tDCS可增强内源性疼痛调节系统，提高痛阈。研究发现，术前两次使用tDCS可减轻足　外翻手术患者的疼痛程度，在术后使用tDCS可降低开胸手术患者术后疼痛评分及止痛药用量。tDCS因其对急慢性疼痛的良好镇痛效果，有望作为新型围手术期镇痛方式，进一步完善围手术期疼痛管理、减少镇痛药用量、促进患者术后康复。

2.3　缓解睡眠障碍

睡眠障碍表现为患者难以开始或维持睡眠、睡眠不足，严重时可影响正常生活社交、学习和工作。目前药物治疗和认知行为治疗是治疗睡眠障碍的主要方法，但治疗睡眠障碍的药物并不能保证患者在不减少深度睡眠的情况下促进睡眠，且药物副作用及患者依从性差均影响其临床应用。既往观点认为睡眠调节途径为从皮质下结构到皮质结构的“自下而上”途径，即调节睡眠的昼夜节律和稳态信号被整合到起源于脑干的上行网状激活系统（ascending reticular activiting system, ARAS），当ARAS处于高兴奋状态，可对机体产生唤醒作用；当ARAS处于低兴奋状态，可促进睡眠。近年来，“自上而下”的睡眠调节途径越来越被重视，其与皮质‑丘脑反馈回路相关，tDCS缓解睡眠障碍可能与影响皮质‑丘脑反馈回路中的皮质成分有关。已知慢波睡眠（slow‑wave sleep, SWS）对提高睡眠质量和巩固陈述性记忆有重要意义。研究表明，tDCS可使非快速动眼时期的SWS增加，改善患者睡眠质量。外科患者住院期间常出现睡眠障碍，除了医院特殊环境的影响，疼痛、手术应激、麻醉药物以及围手术期焦虑、抑郁情绪等均可对患者睡眠造成影响。tDCS可缓解焦虑、抑郁情绪，减轻疼痛，有望改善围手术期患者睡眠质量。

2.4　保护脑功能

随着医疗技术的日益完善和老龄化进展，进行全麻手术的老年患者越来越多，全麻术后出现脑功能障碍也越来越被重视。研究表明麻醉药物可引发“记忆阻断受体”的过度激活，这种激活在药物消除后持续存在，可导致认知缺陷。术前合并脆弱脑功能的患者术后出现脑功能异常的发生率明显增加，而老年人是合并脆弱脑功能的高危人群。脆弱脑功能是指合并脑梗死、脑血管狭窄、帕金森病及阿尔茨海默病等疾病，继而导致脑功能呈现高度易损状态的一种病理生理特征。tDCS可有效治疗脑卒中、帕金森病和阿尔茨海默病等神经精神疾病，故将tDCS预防性用于合并脆弱脑功能的患者，有望提高患者对手术的耐受力。此外，tDCS可增加局部脑血流量，增强对脑功能的保护。ASA发布的《改善围手术期脑健康的专家共识》指出，非药物干预是防治围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）的最有效措施。PND是与麻醉和手术相关的认知功能改变，术后认知障碍和术后谵妄（postoperative delirium, POD）是常见的PND，可对脑健康有潜在的长期影响。

2.4.1　改善术后认知功能

术后认知障碍是患者在手术和麻醉后出现思维力、定向力、记忆力、专注力障碍和社会活动能力降低的一种持续性认知功能紊乱状态。术后认知障碍可延长患者住院时间、增加住院费用、影响生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。目前术后认知障碍的发病机制尚不明确，临床防治措施有限且效果不佳。tDCS用于健康人和神经精神疾病患者的DLPFC，可增强认知能力，包括记忆力、注意力和感知能力等。tDCS可改善轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者的认知功能。MCI是介于正常认知老化和痴呆之间的中间状态，常伴随记忆、注意、语言和执行功能等认知功能损伤，但尚未对个体的日常生活造成明显影响。将tDCS用于MCI患者有望降低阿尔茨海默病的发生率。综上，tDCS可改善多种疾病引起的认知功能障碍，未来可通过临床试验研究tDCS防治术后认知障碍的可行性和有效性，为术后认知障碍的围手术期干预提供新的治疗思路和防治手段。

2.4.2　改善意识状态水平

POD是手术后常见的中枢神经系统并发症，老年手术患者POD的发生率为10%~50%，术后进入ICU的患者发生率可达80%。POD患者术后恢复时间延长，术后跌倒、压疮、肺炎、再入院等不良事件发生率增加。目前针对POD的预防措施单一，缺乏综合性、集束化的干预策略。随着现代医疗水平的不断发展，颅脑损伤患者的病死率显著下降，但患者常遗留不同程度的意识障碍。有研究将tDCS应用于意识障碍患者的促醒治疗，发现其能改善患者的意识状态水平，其作用机制可能与兴奋大脑皮质有关。DLPFC在运动控制及行为中有重要作用，是决策网络的关键组成部分，故研究主要将DLPFC作为刺激部位。tDCS单次刺激能对静息态脑功能连接产生显著影响，经刺激后双侧大脑半球的感觉运动网络、左侧额顶网络及意识水平相关的默认网络关键节点功能连接强度增强。将tDCS预防性应用于POD高危人群，有望降低POD发生率。对已发生POD的患者联合使用tDCS治疗，有望改善患者意识水平。

3 tDCS的潜在问题      

tDCS的常见副作用是刺痛、皮肤发红、瘙痒、头痛、灼烧感和嗜睡，但这些不良反应都是短暂和轻微的。为了避免出现皮肤不适，可局部使用生理盐水替代自来水进行电导及确保电极贴于完整皮肤处。治疗期间需鼓励患者及时说出不适感，以免发生更严重的后果。不建议在局部使用麻醉药以减轻局部不适感，因为此方法可能掩盖局部损伤症状。有5例患者在刺激后出现癫痫症状，但由于这些患者事先被诊断为局灶性癫痫，且其癫痫症状是短暂的、不需要药物干预，故研究者认为发生癫痫症状只是巧合。使用tDCS前，需先排除禁忌人群，以免发生不良事件。有报道在对抑郁症和双相情感障碍患者进行试验，有患者出现躁狂表现，但躁狂表现可能与患者潜在的情绪紊乱及服用的治疗药物有关。tDCS与其他治疗精神疾病的药物同时使用可能产生协同或拮抗作用，具体机制仍需进一步研究。tDCS的另一个缺点是空间定位的精确性较差，仪器的电极板比定位的脑区面积大，在激活目标脑区的同时，附近脑区可能也被激活，影响治疗效果。目前研发的高精度经颅直流电刺激使用较小的环形电极阵列将电流聚集到目标脑区，可解决定位不精确的问题。

4 总结与展望      

tDCS在研究及临床应用上仍有许多不足：第一，目前tDCS的临床研究样本量较小且多为单中心研究，需要更多大样本、多中心、高质量的临床研究以证实其疗效；第二，tDCS对患者的长期影响仍缺乏数据，由于患者的病程通常较长，有必要对tDCS的疗效进行更长时间的随访；第三，不同受试者对tDCS的反应不同，在使用tDCS时需考虑个体差异。建议使用脑电图、正电子发射断层扫描和磁共振成像等神经成像技术确定病变部位，制定个体化刺激模型，使用最佳刺激模式，以提高tDCS的疗效；第四，目前缺乏tDCS对疾病高危人群的预防性应用，可将tDCS用于高危人群，以降低疾病发生率。建议通过机器学习以识别对tDCS更敏感的患者亚组，以优化该技术在临床实践中的应用；第五，tDCS与其他干预措施同时应用可能产生协同作用，可将tDCS与其他治疗方法同时使用以提高疗效，但其具体作用机制仍需进一步研究。

综上所述，tDCS具有安全、高效、便携、副作用小等优点，相比其他疗法，tDCS有发展为家庭治疗方案和床旁康复治疗的潜力，可解决社会资源浪费等问题。随着我国ERAS理念的普及及外科医师和麻醉医师对患者术后康复重视程度的增加，tDCS用于围术期医学有广阔的应用前景。

国际麻醉学与复苏杂志

International Journal of Anesthesiology and Resuscitation

主管：中华人民共和国    国家卫生健康委员会

主办：中华医学会   徐州医科大学