AAV基因疗法的现状与想象空间

转载公众号“生物前哨”

医药寒冬下，基因疗法即将迎来收获期，资本热度丝毫不减

2017年12月，美国FDA批准罗氏旗下Spark Therapeutics公司的眼科基因疗法Luxturna，用于治疗一种可导致失明的遗传性视网膜疾病。这是美国市场上第一款真正意义上的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临。2019年5月，诺华旗下AveXis的脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma也获得FDA批准上市。

2022年，国际上一些创新型基因疗法公司陆续获得FDA批准或者重大里程碑式进展，开启了基因疗法的收获元年：2022年2月，REGENXBIO公布了其眼科AAV基因疗法RGX-314的2期ALTITUDE试验的积极中期数据。2021年9月，艾伯维还曾以18亿美元引进了REGENXBIO的RGX-314。2022年5月25日，CSL Behring宣布，美国FDA已接受该公司为在研基因疗法etranacogene dezaparvovec递交的生物制品许可申请（BLA）并授予优先审评资格，用于治疗血友病B成人患者。2022年7月21日，PTC Therapeutics宣布，欧盟委员会批准基因疗法Upstaza（eladocagene exuparvovec）上市，用于治疗18个月以上芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（一种影响大脑的罕见遗传疾病），该法是直接注入大脑的首款获批基因疗法，也是改变该疾病进程的首款获批疗法。2022年8月24日，BioMarin Pharmaceutical公司（BioMarin）宣布，欧盟委员会批准血友病A的AAV基因疗法ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec) 有条件上市，用于治疗无FVIII 因子抑制剂史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。

尽管当下资本遇冷，创新药二级市场表现举步维艰，但基因细胞疗法投资热度依然不减。根据再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM）的数据显示，2021年，基因和细胞治疗行业的投资总额达到了230亿美元，其中约一半的资金流入专门开发基因疗法的开发商。2021年12月22日，诺华宣布已完成对眼科AAV基因疗法公司Gyroscope Therapeutics的收购。此次收购的预付款就高达8亿美元，后续的里程碑付款为7亿美元，共15亿。2022年7月19日，Avista Therapeutics公司与罗氏签署了一项合作协议，开发用于眼部疾病的AAV基因治疗载体。根据协议，罗氏将预先向Avista支付750万美元，加上潜在的里程碑付款，该合作协议的潜在交易价值总计超过10亿美元。2022年7月22日，Vertex Pharmaceuticals和Verve Therapeutics宣布双方达成一项为期四年的独家合作关系，共同开发一种肝病领域的基因编辑疗法，具体的适应症尚未公开。根据协议，Vertex将向Verve支付6000万美元的预付款，此后，Verve将有资格获得高达6600万美元的成功付款、高达3.4亿美元的开发和商业里程碑付款以及未来销售的分层特许权使用费。

医药寒冬下，AAV载体疗法高频使用，前景无限

目前基因疗法熟用的病毒载体包括AAV、腺病毒、逆转录病毒、慢病毒、疱疹病毒。根据Cortellis 2022年数据，共1563个使用病毒和质粒载体，其中，有824个AAV载体在研和已上市药物，203个腺病毒载体在研和已上市药物，106个逆转录病毒，54个慢病毒，24个疱疹病毒，87个质粒，其余为unspecified。可以看出，AAV载体为目前基因疗法开发利用的载体系列里最高频使用的一个载体，显著高于第二高频使用的腺病毒载体。

AAV载体的弊端主要为两方面，一是载体容量比较小，二是感染到表达的时间比较长。但这些缺点目前还没有制约到AAV载体的产业应用，且AAV作为基因治疗的载体具有多种不可替代的优势：

1)主要以附加体（非整合性环状表体）形式存在，不整合到宿主基因组中；

2)免疫原性低、安全；

3)单次治疗、稳定表达、长期有效；

4)血清型多，可选择性靶向不同的细胞、组织和器官；

5)可转染分裂期以及静止期细胞。

神经、眼科、代谢等领域是AAV载体基因疗法的主攻之地

根据Cortellis 2022数据（数据未列示），目前所有在研针对眼科疾病的AAV疗法有152个，252款针对神经类疾病，170款针对代谢类疾病，65款针对骨骼肌，46款针对血液疾病。目前主要的几款基于AAV载体的已上市或者在研的基因疗法列示如下：

根据Cortellis 2022数据（数据未列示），目前所有在研针对眼科疾病的AAV疗法有152个，252款针对神经类疾病，170款针对代谢类疾病，65款针对骨骼肌，46款针对血液疾病。目前主要的几款基于AAV载体的已上市或者在研的基因疗法列示如下：

01 打破不可逆神话，令神经元再生

值得注意的是，AAV载体搭载转录因子可以实现细胞直接转分化，即从一种成熟的体细胞原位转分化成另一种成熟的体细胞。这种原位转分化技术可以绕开不清楚的重大疾病发病机制，通过直接重生死去的细胞实现疾病的治愈，例如脑卒中、心衰、神经退行性疾病、视网膜退行性疾病。Stand Up Therapeutics是韩国一家开发神经细胞再生技术的基因治疗公司，旨在利用领先技术在体内将成纤维细胞转化为运动神经元，进而治疗由于脊髓神经和脑损伤导致的瘫痪患者。2022年8月，公司宣布，今年第三季度公司首个基因药物LYH-001（AAV+多个基因）将进入全球首次脊髓神经损伤瘫痪基因疗法临床试验的I期和II期研究，治疗对象是2019年在Gonjiam隧道遭遇意外交通事故的一位截瘫患者。国内也有同样优秀的AAV原位转分化技术创新疗法公司。纽伦捷生物是一家旨在利用其具有自主知识产权的细胞转分化技术开发新型治疗药物的生物科技公司。团队由多位神经生物学家、眼科专家、基因治疗专家和生物制药行业的资深人士共同创立，基于创始人10年的原位转分化科研积累，致力于将前沿的细胞转分化技术转化为解决未被满足的临床需求。目前，围绕细胞转分化技术，纽伦捷生物已搭建了包括转分化因子筛选、病毒及非病毒载体设计、体内外药效学方法开发等关键技术的新型基因治疗药物研发平台，并已经申请了多项关键专利，聚焦于现有疗法无法治疗/治愈的中枢神经系统疾病。

02 光明复见新希望，一次注射终生治愈

眼科AAV药物研发不如神经类疾病以及代谢类疾病竞争激烈，而眼科疾病的市场容量也足够大，不少创新型企业都在眼科AAV基因治疗领域进行布局，包括Adverum、Regenxbio、Hemera、Oxford Biomedica等。

目前，作为用于治疗眼底疾病的VEGF抑制剂，康弘药业的康柏西普、罗氏/诺华的雷珠单抗以及再生缘/拜耳的阿柏西普三分市场。但这些药物需要持续眼部注射，患者要经历多次眼部注射的痛苦，因而整体患者依从性不高。因此，一种能够显著降低注射频次的疗法亟待发掘，合肥星眸生物创新性使用AAV载体搭载双特异性抗体，一次注射，终生有效，从根本上解决了药物依从性的问题。基于AAV搭载抗体的疗法，技术路线安全，已从已上市药物中得到验证，机制清晰。目前国内五家基因（编辑）疗法中，除了康弘KH631已申报临床，本导基因、辉大基因、金唯科生物和领诺医药的疗法均为单靶点且均处于临床前阶段。星眸生物的创新型AAV双特异性抗体，目前进展头部，即将进入院内临床阶段。

AAV疗法未来展望

AAV表达双特异性抗体具有极富潜力的应用前景。2022年7月17日，美国全国儿童医院的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Leveraging gene therapy to achieve long-term continuous or controllable expression of biotherapeutics 的研究论文。该研究使用AAV搭载双特异性抗体（CD19×CD3，Blinatumomab，Amgen公司开发，已被FDA批准用于治疗儿童和成人B细胞急性淋巴细胞白血病）。该法解决了双特异性抗体需要反复多次给药（Blinatumomab 的半衰期较短，仅为2.1小时，需要在2-6个月的时间内进行多次静脉输注）的缺点和 CAR-T 疗法生产流程繁琐、需要个性化定制的缺点，实现了一次给药，长期稳定表达治疗性双抗，可作为通用型 CAR-T 疗法的替代方案。动物实验显示，只需要单次注射，AAV 就能长期表达治疗性的 αCD19-αCD3 二聚体超过一年时间，实现对肿瘤的长期治疗，显著延长了淋巴瘤小鼠模型的生存期，与CAR-T疗法相当。

这一研究，进一步拓展了AAV作为载体在基因治疗领域的可应用领域。

基因疗法即将迎来收获期，在全球利好和资本青睐的趋势下，基因疗法将有更深远的发展。作为基因疗法高频和广泛使用的载体，AAV载体，其搭载双抗在眼科领域的疗法布局值得期待，另外，AAV搭载双抗替代CAR-T疗法以及搭载转录因子实现细胞原位转分化，同样值得期待。