膀胱癌诊断与治疗进展

Hu X, Li G, Wu S. Advances in Diagnosis and Therapy for Bladder Cancer. Cancers (Basel). 2022 Jun 29;14(13):3181. doi: 10.3390/cancers14133181. PMID: 35804953; PMCID: PMC9265007.

膀胱癌（BCa）是最常见和最昂贵的泌尿系统恶性肿瘤之一，因为它的复发率和进展率很高。近年来，已经进行了大量的研究，为BCa疗法带来了更全面的认知和许多有前途的临床方法。创新的增强型膀胱镜检查技术（光学技术，成像系统）和基于肿瘤生物标志物的非侵入性尿液筛查（基于DNA甲基化的尿液测试）的开发将显着提高肿瘤检测的准确性，降低BCa复发和进展的风险。此外，膀胱内滴注和全身治疗策略（鸡尾酒疗法、免疫疗法、疫苗疗法、靶向疗法）也为打破BCa的困境提供了丰富的措施。一些探索性临床研究，包括新的手术方法，药物组合物和膀胱保存技术，不断出现，被认为是BCa临床治疗的有希望的候选者。本文综述了BCa治疗诊断、膀胱内或全身治疗以及新型药物递送系统的最新进展和前景。

1. 简介

BCa是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，2020年全球估计有80，000例新发病例和17，980例死亡[1，2]。BCa根据肿瘤浸润程度主要分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。其中，NMIBC患者占最初诊断病例的近80%，并且在临床指南的标准治疗后容易出现复发（~70%）和进展（~15%）的风险。约25%的患者诊断为MIBC（T2a–T4b），其中大多数表现为原发性侵袭性BCa且预后不良[3]。BCa的高复发率和进展率加重了患者进行多次检查和治疗的昂贵负担。

尿细胞学检查和膀胱镜检查是诊断BCa的一线方法。膀胱镜检查用于BCa的明确诊断和监测，BCa通常也以侵入性方式遭受感染和前列腺损伤。因此，迫切需要具有高特异性和灵敏度的非侵入性检测技术。光学技术和新型成像系统的结合都提高了诊断准确性并降低了风险。此外，基于尿液的非侵入性筛查测试已成为近年来研究的热点。已经开发了几种尿液生物标志物用于监测，以避免重复的膀胱镜检查。其中，六种尿液检测标志物（NMP22 BC、NMP22 BladderChek、BTA Stat、BTA TRAK、UroVysion、uCyt+/ImmunoCyt）已被应用于BCa的临床诊断，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

然而，由于特异性有限且临床获益不明确，其中很少有药物在临床实践中得到广泛应用[4，5]。为了克服这些局限性，发现了更多基于尿液的非侵入性筛查测试和肿瘤相关生物标志物，包括尿源蛋白、基于DNA甲基化的标志物和细胞外囊泡（EVs），为减少随访检查提供了有希望的方法，为提高BCa的诊断效率提供了额外的可行性。

经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后膀胱内滴注化疗药物或免疫药物通常作为NMIBC的辅助治疗[6]，已被证明是术后消除残留肿瘤细胞以避免复发的有效方法[7]。MIBC的策略包括新辅助治疗、放疗、根治性膀胱切除术或部分膀胱切除术[2]。虽然上述临床干预可部分缓解肿瘤复发和进展，但大部分患者会恶化为高级别或转移性疾病，采用基于顺铂的细胞毒性化疗且预后较差（5年进展率为0.8%-45%）[2，8]。为满足卡介苗失败患者的治疗需求，已经开发出肿瘤靶向药物、抗体结合药物、免疫检查点抑制剂和疫苗等新疗法。此外，已经设计了丰富的新型药物递送载体来提高滴注治疗的疗效。对于晚期BCa患者，改进的新辅助治疗和新的治疗方式在临床管理中发挥积极作用[2]。本综述的目的是全面总结BCa诊断和治疗的进展，这将介绍BCa的不同治疗方法。

2. 诊断

2.1. 光学技术和新的成像系统

使用标准白光膀胱镜检查（WLC），在诊断性原位癌（CIS）检测和切除过程中，很容易漏诊最小的残留肿瘤组织[9]。为了克服这一困境，诊断技术不断升级，其中激光诱导荧光（LIF）、自发荧光膀胱镜（AFC）和光动力诊断（PDD）成为关注的焦点。

2.1.1. 光动力诊断

PDD涉及滴注光敏剂（5-ALA：5-氨基拉伏林酸;HAL：六米烯酸）在膀胱镜检查前进入膀胱。肿瘤细胞吸收光敏剂，并根据恶性和良性组织之间的不同酶活性在蓝光（380-450nm）暴露下显示红色荧光，这有助于区分肿瘤细胞和癌旁组织[10] (图1).Xiong等人先前的一项meta分析指出，基于5-ALA的PDD组的肿瘤复发率显著低于HAL-PDD组（OR：0.48，95%CI [置信区间]：0.26–0.95）[11，12]。Burger等报道，PDD对CIS病变的检出率为40.8%，高于WLC[9]。根据Russo等人的一项meta分析，PDD也显示出比WLC更高的诊断OR和敏感性[10]。

图1PDD机理示意图。经参考文献 [13] 许可转载，版权所有 （2021） Sasaki 等人。

TURBT联合PDD可以最大限度地提高肿瘤切除率，减少BCa的复发。用于NMIBC监测的PDD前瞻性评估研究指出，PDD检测到的其他癌症中有33%，PDD检测和切除的NMIBC复发率低于WLC[14]。这一结果与Drejeret al的以复发为重点的随机研究的结果一致。首次TURBT后使用膀胱镜PDD监测NMIBC可降低复发风险，OR为0.67（p=0.02，95%CI：0.48-0.95）[15]。根据Veeratterapillay等人的一项系统评价，meta分析纳入了来自12项随机对照试验的2288例患者，发现与WLC相比，PDD在至少2年的随访期内降低了NMIBC的复发率并改善了无复发生存期（RFS）（分别为68.2% vs 57.3%）[16]。Motlagh等人指出，PDD联合即刻膀胱内化疗可使OR降低32%，使12个月的复发风险降低[17]。

2.1.2. 荧光膀胱镜检查

与 PDD 类似，LIF 参与发光和激发，以及内源性卟啉化合物的吸收。光谱的差异主要是细胞氧合过程以及肿瘤细胞与正常组织之间减少的结果，NAD与NADH比值的变化证明了这一点[18]。在过去的几年中，AFC通常被用作标准膀胱镜检查的补充工具。光学滤光片和算法将图像转换为自发荧光强度的空间图，可以显着提高组织活检和病理检查的采样准确性。Onco-LIFE系统（光诱导荧光内镜检查）通过计算比值（NCV：数值颜色值）来客观比较绿色和红色自发荧光，从而能够精确定位微小的病理变化[18，19]。与WLC相比，AFC和PDD表现出更高的灵敏度和更好的活检能力。

2.1.3.

光学活检技术 

一些光学活检技术，包括光学相干断层扫描（OCT）和共聚焦激光显微镜（CLE），涉及特定波长的光和膀胱镜检查在动态实时组织图像中用于监测BCa[19，20]。Sonn等人认为，CLE是膀胱镜检查的有效辅助工具，使用染料荧光素和来自488nm激光光纤源的光提供恶性细胞和正常组织的实时动态图像[21]。

同样，OCT利用近红外光（890-1300 nm）散射组织层，提供穿透深度为2 mm，空间分辨率为10-20 μm的组织图像。光散射的测量是通过将背散射或背反射光信号与参考信号进行比较来进行的，参考信号对识别恶性病变具有高度敏感性和特异性[22]。根据Brunckhorst等人的一项meta分析，OCT可显著提高整体诊断准确性，特异性为60-98.5%，敏感性为74.5-100%[20]。Xiong等人对OCT鉴定BCa的meta分析发现，受试者工作特征（AUC）的敏感性、特异性和面积分别为94.9%（95%CI：92.7–96.6%）、84.6%（95%CI：82.6–86.4%）和0.97[23]。

此外，一些新颖的光谱和成像技术已被引入到BCa诊断中，包括漫反射光谱、拉曼光谱、弹性光散射、振动光谱、生物光子方法、多光子显微镜和扫描光纤内窥镜[19，20]。总体而言，已经考虑了成像方式的组合比单独的诊断方法（例如PDD和NBI，PDD和CLE以及CLE和OCT）具有更高的质量益处。Schmidbauer等人使用WLC，PDD和PDD联合OCT评估了66例疑似BCa患者。结果显示，敏感性从89.7%增加到100%，特异性从62%增加到87%[22]。

2.1.4. 成像

与 PDD 类似，NBI（窄带成像）提供膀胱的三维图像，以区分密集血管肿瘤和正常组织。NBI是一种新型膀胱镜辅助影像学检查策略[9，10]。Kutwin等人报告说，NBI对BCa检测的灵敏度为94-97.9%，而WLC（87-88.8%）。此外，NBI对CIS的敏感性明显优于WLC（93-100%对66.7-77%）[9]。最近的一项meta分析显示，NMIBC对NBI的额外检出率比WLC高18.6%[10]。然而，在目前的研究中，PDD和NBI在敏感性和特异性方面没有发现显着差异。两种有效方法均可提高膀胱镜检查的可见度，并延长复发或进展的随访间隔[10，24，25]。

CT和MRI等横断面尿路造影作为辅助策略常用于检测上尿路大肿块或浸润性肿瘤[26，27]。弥散加权成像（DWI）和表观扩散系数（ADC）为区分外周组织和肿瘤浸润提供了有价值的方法[19]。DWI是一种无创功能影像学检查方法，已广泛用于恶性肿瘤的组织学分级和放射学敏感性检查[28，29]。通过视觉图像解释和ADC的定量分析评估DWI信号，并根据信号强度的差异进行局部分期[28，29]。ADC图谱和纹理特征选择的质构分析可预测放化疗反应，并确定MIBC中病理性肿瘤应答的分类[29]。DWI作为一种功能性磁共振成像技术在BCa的定性和定量检测中发挥着潜在的作用。Yoshida等报道，DWI诊断BCa的敏感性、特异性和准确性分别为91%-100%、77-91%和81-96%[28]。然而，炎症和肉芽肿也可能出现高强度DWI信号，导致假阳性的风险[28]。此外，Cai等报道，使用合成MRI衍生参数对BCa的组织学分级的总体诊断不如ADC。尽管如此，前者的效率仍比ADC好得多，因为在单次扫描中生成了多个对比度加权图像和量化图[30]。

新兴的基于计算机的系统在BCa诊断中也有潜在的作用。CAD系统是一种基于磁共振T2W成像和DWI的多参数计算机辅助诊断系统，用于BCa分期，特别是T1和T2分期的诊断鉴别。Hammouda等报道，CAD系统在准确性、灵敏度和特异性下的总面积分别为95.24%、95.24%和95.24%[31]。

VI-RADS（膀胱成像报告和数据系统）是一种新型的多参数系统，旨在标准化BCa术前多参数磁共振成像的报告和分期，包括T2W成像、动态对比增强MRI和DWI[2，32，33，34]。VI-RADS评分基于膀胱壁不同层中T2W成像、DWI、ADC和动态对比度增强（DCE）MRI的信号强度。根据Meng等人的回顾性研究，VI-RADS的总体AUC值为0.939，临界值为3或更大[33]。一项meta分析纳入了6项研究，涉及1000多名患者，VI-RADS检测MIBC的敏感性和特异性分别为0.90（95%CI：0.86-0.94）和0.86（95%CI：0.71-0.94）[35]。此外，Ahn等人指出，肿瘤接触长度可作为VI-RADS的补充指标，以3cm的阈值预测MIBC，以降低假阳性率[36]。一项单中心回顾性研究显示，VI-RADS整合与肿瘤接触长度的特异性为82.46–87.72%，PPV为90.91–91.59%，表明降低了VI-RADS假阳性率的有效策略[37]。Feng等人证明，分数阶微积分模型和VI-RADS的整合将AUC值从0.859增加到0.931，这有助于识别和分期BCa[38]。因此，VI-RADS可能是加速NMIBC根治性治疗和确定膀胱保留方法反应的最有用方法[34]。

2.1.5. 超声

超声波是检测BCa的有效方法。29 mhz高分辨率微超声（mUS）技术已被建议作为检测BCa和区分NMIBC和MIBC的替代方法，该方法可提供实时图像和成本效益方法。在确定性病理检查中，mUS与MRI在区分的NMIBC和MIBC中的诊断准确性的比较研究。mUS和MRI的敏感性和特异性分别为85.0%和76.3%和85.0%和50.0%[39]。

造影增强超声（CEUS）是另一种新型超声技术，用于区分高级别和低级别尿路上皮癌。高级别肿瘤的敏感性为86%，特异性为90%，低级别BCa的敏感性为85%，特异性为89%[40]。此外，Li等人引入了CEUS和MRI+DWI的组合诊断，联合诊断的准确性高于单一诊断方法[41]。

2.1.6. 新型诊断系统

近年来，研究涉及BCa诊断方法中的人工智能（AI）模型。深度学习是人工智能的一个新领域，已在BCa管理中引入，包括自动肿瘤检测，分期和分级，膀胱壁分割以及复发预测，化疗反应和总体生存评估等任务。Shkolyar等人开发了一种基于卷积神经网络的图像分析平台（CystoNet），用于自动检测BCa，灵敏度为90.9%（95%置信区间：90.3-91.6%），特异性为98.6%（95%置信区间：98.5-98.8%）[42]。Ali等人引入了AI诊断平台，该平台依靠四个预先训练的卷积神经网络（CNN）来预测图像的恶性、侵袭性和分级，灵敏度分别为95.77%和87.84%[43]。恶性肿瘤AI检测任务的分类流水线及其详细流程见图2.然而，据报道，人工智能检测的过度诊断令人担忧。因此，需要改进AI检测的识别和任务，包括肿瘤分期和分级[44]。

图2基于蓝光膀胱镜的AI模型用于BCa诊断。（A）使用蓝光膀胱镜进行图像采集和图像处理的概述。（B）考虑用于识别BCa的CNN微调示意图。经参考文献 [43] 许可转载，版权所有 （2021） 奈尔文·阿里等人。

目前，在这些新技术成为设备要求的主流之前，可能会面临许多挑战。这些互补的诊断方法为BCa诊断带来了更高的质量，完美的光学技术和成像系统逐渐取代了组织病理学分析。为了评估实际价值，需要更多的随机研究来确定这些技术在BCa诊断中的潜力。

2.2. 尿液检查和生物标志物

尿液细胞学检查是BCa临床管理常用的非侵入性检查，对CIS和高级别BCa具有良好的敏感性，而对低级别肿瘤表现出较差的性能。基于尿液的非侵入性筛查测试已显示出卓越的潜在临床有效性，并且已经发现了许多涉及蛋白质，DNA甲基化和EV的生物标志物。目前基于尿液的生物标志物和检测方法是指图3.FDA批准的六种尿液生物标志物已被应用于BCa的诊断和监测，包括NMP22 BC（核基质蛋白22 ELISA试验），NMP22膀胱Chek，BTA Stat（定性检测），BTA TRAK（定量检测），UroVysion（FISH）和uCyt+/ImmunoCyt（荧光免疫组织化学）（表1) [45，46]。大多数测试的敏感性随着肿瘤分期或分级而增加，但由于炎症和血尿的可能性，可能会出现假阳性。尽管其敏感性优于尿液细胞学检查，但仍未取代目前的检测诊断标准[47，48]。因此，我们仍然需要更有效的检测方法来检测早期和最小的肿瘤。

图3当前可用的（黄色框）和潜在的设备（彩色边框框）用于尿BCa诊断。经参考文献 [49] 许可转载，版权所有 （2020） 陈杰文等人。

2.2.1.蛋白质 

除了 NMP22 BC 和 BTA 测定外，一些尚未临床推荐的基于蛋白质的生物标志物和测定也取得了进展。CYFRA21-1是一种细胞角蛋白19片段，据报道是诊断或监测BCa预后的有希望的生物标志物[50]。Matuszczak等人指出，CYFRA21-1对诊断CIS和高级别BCa具有高度敏感性[51]。根据Huang等人的一项meta分析，检测尿液中细胞角蛋白19可溶性片段的CYFRA21-1ELISA检测显示，其敏感性和特异性分别为82%（95%CI：0.70-0.90）和87%（95%CI：0.84-0.90）[52]。Lei等发明了基于荧光纳米球的CYFRA21-1免疫层析试纸条，对BCa诊断的灵敏度为92.86%，特异性为100%[53]。

膀胱癌 （UBC） ELISA 和 UBC 免疫放射测量法用于检测尿液中细胞角蛋白 8 和 18 片段的水平。Lu等人的一项meta分析结果显示，敏感性和特异性分别为59%（95%CI：55-62%）和76%（95%CI：72-80%）[54]。Meisl等人开发了一种基于多中心数据集的列线图来识别高危BCa患者，并使用UBCRapid测试对尿液进行分析。结果显示，基于危险因素的列线图对低级别BCA和高级别BCA的预测区域分别为0.79（95%CI：0.72–0.87）和0.95（95%CI：0.92-0.98），可以作为NMIBC的有用筛查工具[55]。®

Survivin是细胞凋亡抑制基因家族的成员，与细胞凋亡，增殖，细胞周期，血管生成和肿瘤细胞存活有关。Liang等人指出，存活蛋白的总敏感性和特异性分别为79%（95%CI：0.73-0.84）和87%（95%CI：0.79-0.92）[56]。

BLCA-1 [57] 和 BLCA-4 [47] 是核基质蛋白的两种转录因子，在早期肿瘤诊断方面具有广阔的前景，敏感性和特异性分别为 80% 和 93%（95% CI：0.90-0.95）和 87% 和 97%（95% CI：0.95-0.98）。

微染色体维持蛋白5（MCM5）是DNA复制的关键因子，位于正常组织中上皮的基底层，在肿瘤情况下会延伸到整个上皮层。根据MCM5水平的检测结果，将名为ADXBLADDER的商用ELISA试剂盒用于BCa的无创筛查，总体灵敏度为44.9%（95%CI：36.1–54），特异性为71.1%（95%CI：68.5–73.5）[58]。Roupret等人的一项多中心研究显示，ADXBLADDER的阴性预测值为99.15%，可排除高级别/CIS复发[59]。

URO17 检测是一种尿液测试，用于检测 BCa 患者中高灵敏度的角蛋白 17 （K17） 水平。根据Babu等人的研究，通过免疫细胞化学分析将112份尿液中K17的表达应用于BCa诊断，敏感性和特异性分别为100%和96%[60]。这些基于尿液的检测比尿液细胞学检查更敏感，但对于低级别BCa（30-60%），它们的特异性和敏感性往往低于WLC。

Oncuria™是一种多重免疫测定法，在一项多机构队列研究中用于检测尿液中的膀胱功能。在评估BCa的362例前瞻性收集受试者中，Oncuria™的总体敏感性为93%，特异性为93%，PPV为65%，NPV为99%[61]。

2.2.2.基因组生物标志物 

基因组生物标志物

也显示出诊断BCa的有效性。微卫星分析利用PCR分析尿脱落细胞中的DNA突变，总体灵敏度为58-92%，特异性为73-100%[62]。端粒重复扩增（TRAP）用于检测端粒酶，灵敏度高（90%），特异性高（88%）[63]。

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）存在于70%的NMIBC中，Zuiverloon等报道FGFR3检测BCa复发的敏感性为58%[64]。Quanticyt系统可以自动定量细胞核，灵敏度为59%，特异性为79%，而过去几十年中几乎没有高级研究报道[65]。

根据Lokeshiwar等人的一项研究，透明质酸-透明质酸酶（HA-HAase）检测BCa的灵敏度为91%，特异性为70%。尽管如此，假阳性患者5个月内复发的风险仍然很高[66]。真核起始因子5A2（EIF5A2）和AIB1基因的过表达与BCa术后复发有关[67]。Chen等人开发了EIF5A2、AIB1和NMP22组合检测模型，灵敏度和特异性为92%，优于单一生物标志物检测[68]。

Cxbladder 检测尿液中的四种 mRNA（IGFBP5、HOHA13、MDK、CDK1），以诊断 BCa 并监测复发。Laukhtina的meta分析显示，汇总的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和NPV分别为91%（95%置信区间：0.85–0.95）、61%（95%置信区间：0.21-0.90）、16%（95%置信区间：0.09-0.28）和98%（95%置信区间：0.82-0.99）[69]。

XPERT©膀胱癌监测仪是一种检测尿液中5个mRNA序列（ABL1、CRH、IGF2、UPK1B、ANXA10）的检测方法[70，71]。另一项用于XPERT©膀胱癌监测仪的尿液生物标志物检测的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为72%（95%置信区间：0.63-0.80）、76%（95%置信区间：0.72-0.81）、43%（95%置信区间：0.32-0.54）和92%（95%置信区间：0.90-0.90）[69]。Singer等人的一项前瞻性研究指出，在高级别NMIBC复发的情况下，XPERT©膀胱癌监测仪可能提供更好的敏感性[61]。

此外，Uromonitor是监测BCa复发的有效尿液生物标志物测试，其敏感性，特异性，PPV和NPV分别为93%（95%CI：79-98%），79%（95%CI：62-90%），67%（95%CI：36-89%）和96%（95%CI：86-99%）。由于缺乏数据，尿路监测仪和Cxbladder无法监测高级别BCa的复发[69] (表2).

ELISA = 酶联免疫吸附测定;FISH = 荧光原位杂交。

2.2.3. 脱氧核糖核酸甲基化

代谢物可用作尿液生物标志物。几种DNA甲基化生物标志物是领先的研究课题之一。有趣的是，Lin及其同事报道了utMeMA，一种基于DNA甲基化的测定法，用于检测泌尿系肿瘤的多个基因组区域[72] (图4).DNA甲基化标记来自中山纪念医院（SYSMH），基因表达综合数据库（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）的三个队列的综合分析。对来自三个队列的BCa测序数据的综合分析确定了26个BCa特异性甲基化位点，灵敏度和特异性分别为90%和83.1%。基于utMeMA的检测大大提高了早期BCa（Ta期和低品位BCa）的检测灵敏度[72]。

图4utMeMA的研究设计和工作流程。（SYSMH = 中山纪念医院;TCGA = 癌症基因组图谱;BCa = 膀胱癌;FDR = 错误发现率;LASSO = 最小绝对收缩和选择运算符;RF = 随机森林）。经参考文献 [72] 许可复制，版权所有 （2020） 美国临床研究学会。

还报道了几种基于DNA甲基化的测定。膀胱EpiCheck是一种基于DNA甲基化谱的检测方法，可分析自发尿中的DNA，灵敏度、特异性、PPV和NPV分别为74%（95%置信区间：57-85%）、84%（95%置信区间：80-88%）、48%（95%置信区间：42-54%）和94%（95%置信区间：90-97%）[69，73]。多项临床试验证实，膀胱外延检查甲基化试验是监测高危NMIBC的有效方法[74，75]。

UroMark检测是一种亚硫酸氢盐测序检测和分析管道，用于检测尿沉渣DNA中的BCa，灵敏度、特异性和NPV分别为98%、97%和97%[76]。

膀胱CARE试验使用甲基化敏感的限制性核酸内切酶来测量3种BCa特异性生物标志物的甲基化水平，其总体敏感性、特异性、PPV和NPV分别为93.5%、92.6%、87.8%和96.2%，可能改善早期BCa的检测[77]。

GynTectassay是一种基于6种DNA甲基化标记的方法，最初设计用于诊断宫颈癌，Steinbach等人将其应用于检测BCa，灵敏度和特异性分别高达60%和96.7%[78]。(®表3).

PPV = 阳性预测值;NPV = 阴性预测值;CI = 置信区间。

2.2.4. 细胞外囊泡

EV通过影响细胞周期，促进上皮到间充质的转变以及形成肿瘤间充质，从而促进BCa的发育和进展。EV衍生的大分子作用于BCa肿瘤发生的不同阶段[79]。近年来，许多电动汽车被发现，并显示出BCa检测的潜在前景。一些遗传物质和电动汽车，如表4，已被证明是潜在的生物标志物。已经开发出双纳滤捕获和分离EV的技术方法，灵敏度为81%，特异性为90%[80]。此外，已经报道了几种基于尿液生物标志物的微器件，这些微器件使用微器件辅助方法提供实时检测，只需要微升尿液，对癌细胞的特异性和敏感性超过95%[49] (表4).此外，Miyake等人还创造了一种名为细胞荧光分析单元-II（CFAU-II）的设备，该设备将细胞荧光分析引入尿液细胞学，总体灵敏度为63%（p<0.001）[81]。

TERT = 端粒酶逆转录酶;FGFR3 = 成纤维细胞生长因子受体;miRNA = micro RNA;IncRNA = 长非编码 RNA;TWIST1 = 扭曲相关蛋白 1，OSR1 = 奇数跳相关蛋白 1，SIM2 = 单心同源物 2，OTX1 = 同源盒蛋白 OTX1，MEIS1 = 同源盒蛋白 Meis1，ONECUT2 = 一个切割域家族成员 2。

总体而言，尿液中的非侵入性和高度特异性生物标志物在BCa的诊断和监测中显示出巨大的前景。然而，尿液生物标志物对BCa诊断的有效性不够准确，对早期低级别BCa的临床益处尚不明确。此外，生物标志物的浓度可能因器官功能和药物而异。对于该设施，部分生物标志物需要特殊技术，这需要高素质的人员和全面的设备[84]。简而言之，生物标志物性能的评估需要大型前瞻性多中心研究来替代细胞学。

3. 膀胱内治疗

3.1. 早期滴注和一线治疗

膀胱内药剂或免疫药物被广泛用作NMIBC的一线治疗[2]。丝裂霉素 C （MMC） 和卡介苗 （BCG） 是 NMIBC 围手术期治疗的常用药物。然而，MMC的临床应用受到毒性和系统给药后累积骨髓抑制的限制[2，85]。CIS患者BCG诱导的反应率为50%，因此大多数患者接受额外的维持治疗[86]。

3.2. 无反应卡介苗的治疗

药物，包括多柔比星、表柔比星和缬柔比星，被广泛用于膀胱内滴注，作为BCG的替代选择[87]。图5总结了作为膀胱保留方案的新治疗方案，用于BCG无反应患者。

图5作为BCa膀胱保留方案的新治疗方案。

在一项随机临床试验 （SWOG S0337） 中，406 名疑似低级别 NMIBC 的患者在 TURBT 后立即接受了膀胱内滴注。吉西他滨组共有34%的患者在4年内复发，优于生理盐水组54%的4年复发率（HR：[风险比]：0.53;95%CI：0.35–0.81）[88]。Di Lorenzo等比较了吉西他滨和BCG之间的效率，结果显示，接受膀胱内吉西他滨治疗的高风险NMIBC患者的复发率明显优于单用BCG（52.3% vs 87.5%）[89]。在一项序贯挽救性吉西他滨和MMC联合研究中，纳入了27例BCG失败患者。该组2年无病生存期（DFS）为37%~38%，化疗后进展率为19%。该方案通常耐受性良好，大多数不良事件与吉西他滨或MMC成分引起的恶心有关[90，91]。此外，膀胱内吉西他滨可用作BCG衰竭的NMIBC膀胱保留疗法，已被证明是BCG的替代选择，36个月时的DFS为32.69%[92]。

卡巴他赛是一种紫杉醇型化疗药物，常用于治疗前列腺癌[93]。在一项涉及 70 例晚期局限性或转移性尿路上皮移行细胞癌患者的 2 期研究 （SECAVIN） 中，卡巴他赛组中的三名患者（13%，95% CI：2.7–32.4）实现了部分缓解，而同时，长春氟宁组中的 6 名患者（30%，95% CI：11.9–54.3）实现了部分缓解。中位无进展生存期（PFS）分别为1.9个月和2.9个月（p=0.039）。如徒劳分析所示，由于卡巴他赛缺乏疗效，该研究未在3期试验中进行[94]。然而，吉西他滨、卡巴他赛和顺铂 （GCP） 的膀胱内治疗耐受性良好，完全缓解率 （CRR） 为 78%。对于BCG无反应的患者，这是一种有希望的治疗选择，9.5个月时的CRR为94%，DFS为78%[90，91]。DeCastro等人的一项1期研究显示，未使用GCP治疗的初治BCG患者1年无复发生存率为83%（95%CI：0.57-0.94），2年估计RFS率为64%（95%CI：0.32-0.84）[95]。

多西紫杉醇通过阻断微管解聚起作用，导致细胞周期停滞和细胞死亡[96]。在Kim等人的2期研究中，铂类化疗后进展的晚期或转移性BCa患者接受了多西紫杉醇化疗。两名患者（6%）在3.0至7.8个月内保持客观缓解。8例患者病情稳定，疾病控制率为32%。中位PFS和总生存期（OS）分别为1.4个月（95%置信区间：1.3-1.6个月）和8.3个月（95%置信区间：5.9-10.6个月）。疲劳是最常见的不良反应[97]。

阿帕齐醌是一种基于苯醌的生物还原药物，最初设计用于NMIBC的膀胱内治疗[98]。Karsh等人指出，在TURBT后60±30分钟内滴注阿帕齐醌可使2年复发率降低20.3%，复发率降低56%。虽然结果与安慰剂滴注组无统计学差异，但安全性极佳[99]。然而，没有招募新的试验，阿帕齐醌的开发似乎停滞不前。

联合治疗的疗效远优于单药治疗，这已被证明可用于治疗无反应的BCG或BCG无效患者[100]。一项研究报道，使用表柔比星和IFN的膀胱内BCG方案用于NMIBC，BCG组的复发率明显低于表柔比星/IFN组。中位随访时间（7.4年）分别为39%和72%（HR：0.41;95%CI：0.28-0.60）。进展概率或OS无显著差异。此外，吉西他滨和多西他赛（Gem/Doce）是最潜在的膀胱内挽救方案之一，1年和2年的DFS分别为42%-54%和27-37%，患者耐受性良好[90，101，102]。Steinberg等比较了BCG/IFN和Gem/Doce对单疗程后复发NMIBC患者的疗效。BCG/IFN的1年期和2年期RFS分别为61%和53%，Gem/Doce的RFS分别为68%和46%，结果差异无统计学意义[103]。在两项回顾性研究中评估了Gem/Doce的疗效。1年和2年的DFS分别为42-54%和27-37%。然而，约10%的患者出现疾病进展至MIBC[90，104]。

4. 免疫治疗

4.1. 免疫检查点抑制剂

MIBC 患者的一线治疗是基于顺铂的化疗。化疗难治性的MIBC患者需要优化基于顺铂的新辅助化疗，可能的选择是ICIs[105]。目前批准的ICI靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）、程序性细胞死亡-1（PD-1）及其配体（PD-L1）[106]。PD-1和PD-L1在T细胞共抑制和耗竭中起关键作用。PD-1和PL-L1的相互作用抑制T细胞功能，使肿瘤细胞逃避免疫反应。然而，它们在肿瘤细胞和淋巴细胞上的过度表达与某些人类癌症的预后不良有关[107]。主要机制涉及肿瘤细胞（IDO）逃避免疫控制和募集免疫抑制细胞（Treg细胞和髓源性抑制细胞（MDSC））通过产生免疫抑制转化生长因子-β（TGF-β）和吲哚胺2，3-双加氧酶来抑制T细胞。已经开发出导致PD-1/PD-L1通路阻断的单克隆抗体，通过改善T细胞功能来免疫治疗BCa[108，109]。然而，在转移性疾病管理中，用于预测ICI反应的生物标志物仍然是未满足的需求。研究结果显示，接受ICIs治疗的PD-l1阳性mUC患者具有生存获益，可作为ICIs治疗的有效预测生物标志物[110]。综合表总结了本综述中报告的免疫疗法和靶向治疗的结果（表5).

4.1.1.

 抗 PD-1/PD-L1 ICI 

五种 ICI 包括针对 PD-1/PD-L1 途径的抗 PD-1（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和抗 PD-L1（atezolizumab、durvalumab、avelumab）抗体，已被 FDA 批准用于治疗 BCa。近年来，FDA批准帕博利珠单抗（抗PD-1）用于BCG无反应的CIS患者，以及不愿意或不适合RC的患者[86，111，112]。在Vaughn等人的3期（KEYNOTE-045）研究中，519名患者被纳入与健康相关的生活质量分析（pembrolizumab，n = 266;化疗，n = 253）。接受帕博利珠单抗治疗的患者OS增加（分别为10.3个月 vs 7.4个月;心率：0.73;中位随访14.1个月时的95%CI：0.59–0.91（范围9.9–22.1）[113]。Balar等人的另一项2期研究（KEYNOTE-057）显示，在接受帕博利珠单抗治疗的96例BCG无反应CIS患者中，有39例（41%）在3个月内的早期持久CRR为40%，大多数患者的CRR为>6个月。13%的患者出现3级或4级治疗相对不良事件，最不良事件为关节痛（2%患者）和低钠血症（3%患者）[114，115]。

生物标志物可以预测免疫治疗的预后和疗效。证据证明，综合肿瘤突变负荷、基因组分析（TP53、EZH2、APC、TERT、CDKN1A、CDKN1B和ARID1A基因的体细胞突变，以及BRCA2基因截断）和PD-L1表达（联合阳性评分）可作为预测新辅助帕博利珠单抗治疗的MIBC病理完全缓解的生物标志物[100，116].Necchi等人的2期试验研究（PURE-01）表明，帕博利珠单抗可能是治疗PD-L1阳性或高TMB肿瘤的MIBC的有效新辅助免疫疗法[117]。新发现表明，具有鳞状细胞癌或淋巴上皮瘤样特征的患者可能适合帕博利珠单抗新辅助免疫治疗[118，119]。值得注意的是，抗生素治疗可能对新辅助帕博利珠单抗的疗效产生不利影响[120]。

阿替利珠单抗是FDA批准的抗PD-L1抗体，可作为晚期BCa的二线治疗药物，在大多数BCa研究中耐受性良好[121]。Petrylak等人的一项长期1期研究报告称，95例接受atezolizumab（MPDL3280A）单药治疗的转移性疾病患者耐受性良好。阿替利珠单抗每3周静脉给药一次，中位OS为10.1个月（95%CI：7.3-17.0个月），3年OS率为27%（95%CI：17-36%）[122]。van der Heijden等人的一项长期随访研究报道，阿替利珠单抗的疗效优于化疗（长春氟宁/紫杉醇/多西他赛），24个月内的OS发生率分别为23% vs 13%[123]。阿替利珠单抗也可作为高级别BCa治疗的单药新辅助免疫治疗。Powles等人的ABACUS试验显示，95例在膀胱切除术前接受2个周期的阿替利珠单抗治疗的MIBC患者的病理CRR为31%（95%CI：21-41%）[124]。根据Szabados等人报道的ABACUS试验的最新安全性分析结果，常见的不良反应是疲劳（20%）、食欲下降（6%）和转氨酶炎（6%）[125]。Marcq等人的一项1期试验研究表明，应考虑相当谨慎地使用阿替利珠单抗治疗MIBC[126]。

Avelumab、durvalumab（抗PD-L1）和nivolumab（抗PD-1）被批准作为晚期或转移性BCa的替代药物。在Powles等人的3期试验结果中，avelumab组1年的OS为71.3%，对照组为58.4%（中位OS：21.4个月对14.3个月;心率：0.69;95%置信区间：0.56–0.86）[127]。一项2/3期多中心研究显示，无法手术或转移性实体瘤患者接受度伐利尤单抗治疗，42例可评估缓解患者的客观缓解率为31.0%（95%CI：17.6-47.1%），PD-L1亚组的客观缓解率为46.4%（95%CI：27.5-66.1%）阳性[128]。在一项多中心1/2期试验中，78例患者中有19例（24.4%，95%CI：15.3-35.4%）给予纳武利尤单抗单药治疗，结果观察到客观缓解良好[129]。

4.1.2. CTLA-4 ICI

CTLA-4是一种在活化的Tregs上表达的抑制性表面受体，是FDA批准的第一个用于癌症治疗的ICI。它干扰抗原呈递细胞（APC）上表达的共刺激分子（CD80和CD86）与T细胞表面受体（CD28）的结合。阻断CTLA-4与其配体之间的相互作用有助于T细胞识别和杀死癌细胞，并且不会耗尽人类肿瘤中的FOXP3+细胞[130，131，132]。3种抗CTLA-4抗体在癌症治疗中显示出有希望的结果，包括伊匹木单抗、曲美木单抗和MK1308[133]。在CheckMate 032试验中，铂类预处理转移性疾病患者接受纳武利尤单抗单独治疗或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗。结果显示，所有组的中位缓解持续时间均超过22个月[134]。此外，一项多中心研究（NCT02527434) [135]。

M7824是一种双向融合蛋白，整合了ICI和TGF-β抑制作用，调节肿瘤微环境中的免疫抑制。根据Strauss等人的一项1期试验，M7824对晚期实体瘤患者的安全性可控[136]。

4.2. 4-1BB 抗体

4-1BB（CD137，肿瘤坏死因子受体超家族9）是一种在活化的T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达的诱导性共刺激受体。T细胞上的4-1BB连接触发信号级联反应，导致抗凋亡分子和细胞因子的上调，并增强效应功能。在NK细胞中，4-1BB信号传导增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。靶向4-1BB的兴奋性单克隆抗体已通过4-1BB信号通路开发用于癌症免疫治疗。两种激动剂抗体尿素和乌托利尤单抗的临床试验正在进行中[137]。在一项 1b 期研究中，23 例实体瘤患者中有 6 例 （26.1%） 确认了完全或部分缓解（NCT02179918).乌托利尤单抗和帕博利珠单抗单药的药代动力学和免疫原性相似[138]。尿素单抗的疗效高于乌托利尤单抗，但其临床效用削弱了炎症性肝毒性[137]。预计对BCa患者4-1BB激动剂的调查将有进一步的研究。

4.3. 白细胞介素

白细胞介素用于BCa治疗以增强免疫应答[107]。ALT-803是一种新型白细胞介素-15（IL-15）超激动剂复合物，用于调节淋巴细胞和杀死癌细胞。与单独使用膀胱内BCG相比，原位BCa小鼠模型皮下注射ALT-803治疗或联合BCG耐受性良好[139]。第一次人体试验也显示出有希望的结果[140，141]。

N-803（IL-15RαFc）是一种IL-15类似物，是一种重组蛋白融合。在一项1期试验中，9名受试者中有8名（89%）在6个月内完全缓解或进展，8名（88.9%）在6年治疗后无病。平均随访时间为65.2个月（5.4年），仅有1例患者在38个月后复发[142]。N-803的2/3期临床试验正在进行中。

NKTR-214（苯丙代白细胞介素）是一种新型IL-2通路激动剂，通过异二聚体IL-2受体β/γ通路提供连续信号传导，刺激CD8+T细胞的增殖和活化[143，144]。PIVOT-02 研究是一项 1 期试验（NCT02983045NKTR-214与纳武利尤单抗或伊匹木单抗/纳武利尤单抗联合用于免疫治疗初治晚期实体瘤。总ORR为59.5%（22/37），有7次完全缓解（18.9%），这可能满足肿瘤缺乏PD-L1表达的患者对新疗法的迫切需求[145]。

4.4. 疫苗疗法

MTBVAC是一种减毒活疫苗，来源于结核分枝杆菌，可在内化后诱导细胞生长抑制[146]。BCa原位鼠模型的体内试验结果表明，MTBVAC比BCG具有更好的抗肿瘤活性[146]。Tameris等人进行了一项增量药物试验，表明MTBVAC治疗的反应性可接受[147]。

VPM1002BC是一种改良的卡介苗疫苗，用于卡介苗失败的NMIBC。Rentsch等人表明，膀胱内滴注VPM1002BC耐受性良好，可产生潜在的Th1加权免疫应答[148]。

PANVAC是一种基于痘病毒载体的疫苗，来源于两种病毒载体（重组牛痘和水痘）[149，150]。一项关于PANVAC联合BCG联合治疗的2期研究结果显示，联合治疗组与单独使用BCG在12个月内的RFS疗效无统计学意义[151]。

BN-CV301是另一种基于痘病毒的疫苗，含有编码的肿瘤相关抗原和共刺激分子（MUC1，CEA，B7.1，ICAM-1和LFA-3），其抗原特性比PANVAC更强大。

全细胞同种异体疫苗Vesigenurtacel-L（HS-410）已证实NMIBC具有抗肿瘤活性[152]。总体而言，最近有很多关于疫苗治疗的报道，这是未来肿瘤治疗的一种有前途的方法。

4.5. 溶瘤病毒

溶瘤病毒是在肿瘤细胞内复制以选择性杀死它们的天然病毒[153]。柯萨奇病毒A21（CVA21）是一种新型细胞间粘附分子-1（ICAM-1）病毒，用于肿瘤靶向免疫治疗。Annels等通过提高ICAM-1的表面表达水平来增强CVA21的复制和溶瘤。他们澄清说，ICAM-1和浆细胞样树突状细胞是MB49 BCa模型中显着治疗效果的关键因素[154，155]。1期试验表明，单独使用ICAM-1或联合MMC在NMIBC患者中表现出良好的安全性[156]。

CG0070是一种在溶瘤腺病毒上表达的条件复制GM-CSF，显示NMIBC患者的CRR为63.6–81.8%[153，157，158]。Packiam等人的一项2期研究纳入了膀胱内CG0070治疗BCG无反应NMIBC患者，结果显示6个月内总CRR为47%（95%CI：32-62%）[159]。

Nadofaragene firadenovec（rAd-IFNa/Syn3）是一种复制缺陷的重组腺病毒，将人IFN-α-2b cDNA引入膀胱上皮治疗BCG无反应NMIBC，103例CIS患者中有55例（53.4%）在首次滴注后3个月内完全缓解[160]。

5. 靶向治疗

5.1. 酪氨酸激酶抑制剂

5.1.1. FGFR 抑制剂

成纤维细胞生长因子受体 （FGFR） 是一种参与肿瘤细胞存活和增殖的酪氨酸激酶。FGFR参与细胞的增殖、分化、迁移和存活。当FGFR过度表达时，FGFR信号通路被激活，通过RAS-RAF-MAPK、STAT、PLCγ和PI3K-AKT信号通路导致正常的细胞癌变[168，169]。

Erdafitinib是一种泛FGFR抑制剂，是第一个FDA批准的用于治疗晚期BCa的FGFR抑制剂。Loriot等人的一项2期研究显示，厄达非替尼用于治疗化疗或新辅助治疗后FGFR改变的高级别/转移性BCa，ORR接近40%（CRR为3%，部分缓解率为37%）[161]。Radtke等人最近的一项长期随访研究也证实了厄达非替尼的治疗活性，ORR为40%（95%CI：30-49%），口腔炎和低钠血症不良事件分别为14%和11%[162]。

Infigratinib（BGJ398）是另一种口服泛FGFR激酶抑制剂。Nogova等人在一项1期剂量递增和剂量扩展研究中证明了其对FGFR2融合患者的抗肿瘤活性（7例部分缓解）[170]。此外，一些研究报告，抗PD-1和达沙替尼（DDR2的酪氨酸激酶抑制剂）的组合降低了非小细胞肺癌小鼠模型中的肿瘤负荷[171，172]。

其他潜在的FGFR抑制剂已显示出对癌症治疗的积极作用，包括罗加替尼[173]、培米替尼[174]、地拉替尼（ARQ 087）[175]、Debio 1347[176]、夫替巴替尼[177]和沃法塔单抗[178]。涉及FGFR抑制剂与其他药物的联合策略可以增强治疗效果或预防耐药性。

5.1.2. HER2 靶向剂

人表皮生长因子受体 （HER） 家族是由 EGFR、HER2、ErbB3 和 ErbB4 组成的酪氨酸激酶受体，与恶性肿瘤的形成和进展有关。HER2 的过表达和/或扩增或其他突变与许多实体瘤的复发和转移有关，包括胆道癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和膀胱癌。EGFR扩增（11%）、HER2扩增（7%）和体细胞ErbB3突变（11%）在BCa中更常见[179，180]。HER2靶向治疗主要用于乳腺癌，关于BCa管理的研究很少。已经发现了几种HER2靶向药物，包括抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、抗体-药物偶联物（曲妥珠单抗美坦辛）和小分子激酶抑制剂（拉帕替尼）[181]。其中，拉帕替尼可能对HER2/EGFR过度表达的BCa患者具有双重抑制作用，表明HER2/EGFR低表达的患者通过拉帕替尼治疗可延长生存期[179，181]。

阿法替尼对伴有HER2或ErbB3改变的铂难治性转移性BCa具有显著活性，可作为提高放疗对无反应肿瘤细胞疗效的潜在靶标[179，182]。Maeda等人使用拉帕替尼治疗狗的尿路上皮癌，报道了拉帕替尼和吡罗昔康治疗的狗的原发性肿瘤比单独使用吡罗昔康治疗的狗具有更小的原发肿瘤大小和更高的存活率[183]。

Jack等人开发了一种将EGF与针对BCa提出的炭疽毒素相结合的新治疗策略，并且该毒素被癌细胞特异性吸收并在膀胱内应用后诱导快速凋亡，无论癌细胞是否表达Her2。在自发性BCa治疗失败或不适合其他治疗的狗中，一个治疗周期后平均肿瘤减少约30%[184]。

5.2. 抗血管生成

血管生成在许多恶性肿瘤的发展中起着关键作用，尤其是尿路上皮癌。血管生成生物标志物的数量与转移性疾病的预后有关。贝伐珠单抗（抗VEGF：抗血管内皮生长因子）的使用为正在接受顺铂化疗和新辅助免疫治疗的患者提供了一种新的有希望的治疗方法[179，185]。在一项随机 3 期研究 （CALGB 90601） 中，吉西他滨和顺铂 （GC） 与贝伐珠单抗或安慰剂联合使用，用于晚期尿路上皮癌患者。存活患者的中位随访时间为76.3个月，中位OS为14.3-14.5个月（HR：0.87;95%CI：0.72-1.05）。

Ramucirumab是一种靶向VEGFR-2的单克隆抗体，已在多种肿瘤中进行了测试[186]。Petrylak等人进行了一项3期试验，530名患者被随机分配到ramucirumab加多西他赛（n = 263）或安慰剂加多西他赛（n = 267）组。结果显示ORR为24.5%（95%CI：18.8-30.3%）和14.0%（95%CI：9.4-18.6），雷莫西单抗组有20%的严重不良事件[163]。然而，大多数VEGF靶向药物在单独使用时提供了令人失望的结果，或者在与其他药物联合使用时导致不可接受的高毒性。

5.3. 抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物（ADC）是通过化学连接器与单克隆抗体和细胞毒性药物连接的免疫偶联物[187，188，189]，其特异性地将细胞毒性负荷传递给靶细胞，导致靶细胞死亡。此外，邻近的肿瘤细胞和周围的基质组织也通过激活补体系统和触发肿瘤部位的免疫效应细胞来攻击[187]。据报道，在BCG策略后，凝集素-4和trop-2会增加其在膀胱中的表达[190，191]。

Enfortumab vedotin是一种靶向nectin-4的ADC，已被FDA批准用于化疗和免疫治疗后进展的患者。在一项 2 期研究 （EV-201） 中，晚期 BCa 患者接受了铂类化疗和抗 PD-1/L1 治疗，静脉使用恩福单抗静脉注射。中位随访时间为10.2个月（范围为0.5-16.5个月），确诊ORR为44%（95%CI：35.1-53.2%）。最常见的不良事件是疲劳、周围神经病变、脱发、皮疹、食欲下降和味觉障碍[164]。在Powles等人最近的一项3期试验中，恩福单抗静脉毒素组的OS比化疗组更长（中位OS：12.88个月 vs 8.97个月;人力资源：0.70;95% 置信区间：0.56–0.89;p= 0.001） [165]。根据Hoimes等人的说法，转移性BCa患者接受恩福单抗联合帕博利珠单抗治疗，ORR为62%，CRR为14%[166]。McGregor等人最近对enfortumab vedotin的安全性评估显示，晚期BCa患者的生活质量和功能能力均未恶化[192]。

Sacituzumab govitecan是一种TroP-2定向的ADC。根据Tagawa等人的一项2期研究，sacituzumab govitecan对局部晚期MIBC患者的阳性结果是获得的。中位缓解持续时间为7.2个月（95%CI：4.7-8.6），中位PFS和OS分别为5.4个月（95%CI：3.5-7.2）和10.9个月（95%CI：9.0-13.8）[167]。

6. 新疗法

6.1. 新型给药系统

尿上皮的多个细胞层在膀胱内形成病原体、尿液及其相关代谢物的屏障。为了提高膀胱内滴注的疗效，研究人员开发了物理、化学和载体递送策略，以改善膀胱内滴注剂的通透性[7，193，194，195，196]。近年来，水凝胶已成为膀胱内给药系统的热点。TC-3是一种水凝胶系统，可以控制药物释放并粘附在膀胱上皮上，不良反应最小，安全性好[197]。

UGN-101（Jelmyto）是MMC和壳聚糖的新配方，旨在增加尿潴留时间和膀胱内药剂的治疗效果。一项3期临床试验（奥林巴斯研究）的初步结果表明，UGN-101是一种治疗低级别BCa的成功化学消融剂，其安全性在Matin等人的一项研究中得到证实[198，199]。Chevli等人的一项2b期研究证明了UGN-102作为含丝裂霉素的反向热凝胶（Optima II）的耐受性良好[200]。此外，壳聚糖可以发展成不同的形式，如薄膜、纳米颗粒、海绵和水凝胶。壳聚糖水凝胶可用于递送各种药物，如抗生素、麻醉剂或抗癌药物[201]。根据Zhang等人的一项研究，开发了一种用于膀胱内BCG的磁性热敏水凝胶，该水凝胶在外部磁场下显着延长了BCG在膀胱中的停留时间。与常规BCG治疗NMIBC相比，基于凝胶的BCG系统诱导了更强大的Th1免疫应答，并显示出更高的抗肿瘤功效[202]。

总体而言，对药物输送载体和纳米颗粒的研究以及对增强药物疗效的追求并不止于此。近年来，包括壳聚糖、脂质体和聚合物材料在内的材料也一直是新型药物递送的有希望的载体。未来需要更全面的临床试验。

6.2. 光动力疗法

与PDD类似，光动力疗法（PDT）通过产生活性氧诱导细胞死亡[203，204]。Filonenko等报道，PDT联合5-ALA导致NMIBC患者在治疗后第1年复发22%[205]。此外，一些金属化合物，如紫蒿素、鲁特林/蒴酸、光敏、TOOKAD 可溶性和 TLD1433，可以作为替代光敏剂的选择。TLD1433是一种Ru（II）聚吡啶基配合物，是一种用于PDT的新型光敏剂，具有光化学和光物理特性，可提供能量和电子转移，从而产生氧依赖性和/或无氧的光生物活性。一项1期试验证实了TLD1433治疗NMIBC的有效性和安全性[206，207]。Kustov等人使用TURBT和荧光诊断和PDT与氯e的组合6-用于治疗NMIBC患者的型光敏剂。中位随访时间为24个月（范围为16-35个月），12例无肿瘤患者中有11例[208]。总体而言，PDT 作为一种非侵入性治疗逐渐纳入 BCa 的管理中。

7. 全身治疗

7.1. 新辅助化疗

对于不适合/不愿接受RC的患者，给予最大TURBT和同步放化疗的三模式治疗是治疗MIBC的RC的潜在替代方法[2，209，210，211]。TMT 是 RC 的替代方案，其中患者接受最大 TURBT 治疗，然后进行放射增敏化疗和放疗。化疗治疗TMT很常见，治疗方案可以是顺铂联合氟尿嘧啶/紫杉醇、氟尿嘧啶联合MMC，或单用顺铂和小剂量吉西他滨（取决于BCa的分级）[2，212]。根据Royce等人的一项研究，对67岁的MIBC患者在TMT和RC联合/不联合新辅助化疗后评估终生结局。TMT是最有效的治疗方法，与RC相比，TMT增加了0.59个质量调整生命年（分别为7.83 vs 7.24个QALYs）[212]。

肿瘤学临床实践指南包括三种推荐的新辅助化疗方案：顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱 （CMV）;甲氨蝶呤、剂量密集长春花碱、多柔比星和顺铂 （ddMVAC）;以及吉西他滨和顺铂/卡铂[213，214]。对于转移性BCa，GC方案的毒性优于耐受性更好的ddMVAC方案[210，211，215]。Lyer等人的一项2期前瞻性研究验证了ddMVAC的有效性，57%的患者达到终点（<pT2N0）[216]。Pfister等人显示，ddMVAC组的3年PFS显著高于GC组（66% vs 56%，HR：0.70;95% CI：0.51–0.96，p= 0.025）[217]。另一项关于 MMC、多柔比星和顺铂 （MDP） 三联药物方案治疗新诊断状 NMIBC 患者的研究报告称，DFS 与 BCG 治疗的患者相似。MDP组导致停药的副作用较少（5.8% vs 15%）[104]。

7.2. 免疫治疗和化疗的新辅助联合

保留膀胱的患者可能受益于免疫治疗和新辅助治疗的联合治疗。Funt等人报道，在2期试验中接受新辅助阿替利珠单抗联合GC治疗的39例MIBC患者中，有27例（69%）达到主要终点<（pT2N0），其中16例（41%）pT0N0[218]。新辅助治疗联合吉西他滨联合分剂量顺铂加帕博利珠单抗治疗MIBC患者也显示阳性结果，39例患者中有22例（56%，95%CI：40-72）达到主要终点[219]。Petrylak等人报道了多西他赛与雷莫西鲁单抗（人IgG1 VEGFR-2拮抗剂）或安慰剂联合用于铂类难治性MIBC治疗的有效性和安全性。结果显示，雷莫西单抗组的总体OS显著延长（9.4个月，95%置信区间：7.9–11.4 vs 7.9个月，95%置信区间：7.0–9.3）[220]。此外，Crabb等人发现，瓜地西他滨（DNA甲基转移酶抑制剂）联合GC治疗转移性实体癌具有良好的耐受性[221]。

7.3. 新型手术方法

随着手术方法的创新，腹腔镜微创手术逐渐取代了传统的开放手术。通过微创技术进行手术可减少肠道操作、液体移位和限制患者的无意识丧失，从而降低胃肠道、营养和心血管并发症发生率，从而加快恢复速度[222]。近年来，机器人辅助手术已逐渐被纳入局部晚期BCa的治疗中。回顾性数据表明，机器人辅助RC的阳性切缘率和淋巴结质量与大型、多机构、开放式RC手术相似[223]。

8. 结论

随着学科和技术的快速发展，临床管理方案不断发生革命性的变化。BCa的诊断技术逐渐变得非侵入性，目的是降低感染和损伤的风险，并保持高度精确的诊断。光学技术和成像工具的结合显著提高了BCa诊断的选择和精度。随着跨学科的发展，多学科合作广泛应用于医学研究，尤其是肿瘤学。深度学习就是一个很好的例子，它涉及诊断方法，提供智能系统来促进诊断方式。对于非侵入性尿液检查，生物标志物的类型已从蛋白质扩展到细胞外囊泡，满足有效监测BCa的严格要求。

另一方面，MIBC和转移性疾病的治疗已扩展到免疫治疗和靶向治疗。在新辅助治疗中应用 ICI 为不适合使用顺铂化疗的 MIBC 患者提供了有希望的选择。尽管BCa的治疗选择是无穷无尽的，但在不同的情况下可能无法满足患者的意愿和需求。生物标志物和基因测序的效用可能发挥有益的作用。此外，多药联合策略已逐渐成为BCa的主流疗法。最后，包括新型药物输送系统、无创PDT方法和新型手术方法在内的策略丰富了BCa管理。总体而言，安全便捷的诊断技术和治疗药物的发展始终是进一步研究精准诊疗的动力。