三篇Science子刊！揭开CD28双抗“领头羊”再生元的制

近日（2022年11月9日），再生元在Science Translational Medicine发表了其CD22xCD28双抗REGN5837的临床前研究。

靶向CD22xCD28的REGN5837是一款IgG4双抗，旨在通过桥接表达CD22的细胞与表达CD28的T细胞，来增强T细胞对CD22阳性肿瘤（例如非霍奇金淋巴瘤）的杀伤作用。

这项研究证明了CD22xCD28双抗与Odronextamab的组合可以在体外和体内有效地增强后者针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，最常见的非霍奇金淋巴瘤）的抗肿瘤活性。

Odronextamab是再生元的一款治疗血液瘤的CD20xCD3双抗药，再鼎医药拥有大中华区权益。目前已处于临床III期阶段。

该药已在DLBCL的临床治疗中显示出优异的疗效。然而，并非所有患者都获得完全缓解，并且许多患者会复发，因此代表着高度未满足的医疗需求。

Odronextamab单药在R/R DLBCL中，ORR达53%（图片来源：再生元）

在联合REGN5837的临床前DLBCL研究中，REGN5837可在体内和体外增强CD20/CD3双抗Odronextamab的抗肿瘤活性。

在小鼠模型中，两种双抗的组合效果显著优于单药（图片来源：Science）

在灵长动物研究中，这种组合增加了T细胞的活化，且没有显示毒性迹象。因此，CD22xCD28双抗REGN5837与CD20xCD3双抗Odronextamab联用或将成为DLBCL的一种有前景的无需化疗的治疗方法。

总体来说，这些数据为进一步的临床转化提供了支持。此外，使用CD28双抗提供关键共刺激的概念也可以应用于其他CD3 T细胞接合器，以增强抗肿瘤活性。

01 再生元带领CD28双抗卷土重来

在T细胞的充分活化方面，通过TCR-CD3复合物激活的T细胞可以在共刺激分子（如CD28等）的作用下进一步增强对肿瘤细胞等的清除能力。

但是这也伴随着很高的安全性风险，2006年，TeGenero公司CD28超级激动剂TGN1412在首次人体试验中，就有6例健康受试者遭受细胞因子释放（CRS）副作用并伴有多器官功能衰竭送进ICU，给CD28药物开发蒙上了一层阴影。

不过近几年，再生元构建的CD28双抗，通过与CD3双抗、PD-1等药物联用，已在临床前显示出强劲潜力，也使得CD28重新回到聚光灯之下。

再生元的CD28双抗不同于早期的CD28超级激动型抗体，它们可以介导信号相关的免疫突触的形成，但是不会系统性的激活T细胞，因此更加安全。

在这次的Science Translational Medicine杂志刊登TAAxCD28双抗的研究之前，再生元还曾深入探索“TSAxCD28双抗与CD3双抗”，以及“TSAxCD28双抗与PD-1”这两种联合治疗的作用，相关成果发表在同一期刊上。

更重要的是，再生元的TSAxCD28双抗联合PD-1的治疗方案已取得了进展，三条管线已处于临床I期阶段，即MUC16xCD28（REGN5668）、PSMAxCD28（REGN5678）和EGFRxCD28（REGN7075）。

图片来源：再生元

02 TSAxCD28双抗与CD3双抗的联用

基于CD3的双特异性抗体，约占据了全球双抗研发的半壁江山，不过由于其只提供了T细胞活化的第一信号通路，并不能完全发挥T细胞的活性。

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再生元TSAxCD28双抗通过模拟激活T细胞的第二信号，与TSAxCD3双抗组成联合疗法能显著增强T细胞活性，从而具有更强的肿瘤杀伤作用。

T细胞激活的两重信号（图片来源：Science）

与广泛激活T细胞并在早期临床试验中导致严重毒性的CD28超激动剂不同，TSAxCD28双抗在单独使用时并无活性，意味着免疫相关副作用也会比较低。

TSAxCD28双抗仅在TSAxCD3刺激TCR的情况下增强T细胞活化（图片来源：Science）

再生元在前列腺癌和卵巢癌的细胞系、小鼠模型和食蟹猴中，针对CD20xCD3+PSMAxCD28、MUC16xCD3+MUC16xCD28这两种组合进行了验证。

研究显示，TSAxCD28双抗单独使用时表现出有限的活性和没有明显毒性；联合使用时显示出具有促进T细胞肿瘤杀伤活性的能力。此外，在代表了一种具有前景的组合疗法。

卵巢癌动物模型中，MUC16xCD3+MUC16xCD28显著缩小了小鼠体内肿瘤（图片来源：Science）

03 TSAxCD28双抗与PD-1的联用

再生元在TSAxCD28双抗联合PD-1抗体也在临床前研究中展现了较强的抗肿瘤能力，并且能够使机体形成持久的抗肿瘤免疫。

TSAxCD28双抗可以与PD-1抗体发挥协同作用，发挥出更强大的抗肿瘤活性。例如，在高表达EGFR靶点的转基因动物模型中，EGFRxCD28双特异抗体与PD-1联合使用可以有效的抑制肿瘤的生长，并且抗肿瘤效果明显优于PD-1和EGFRxCD28单独使用。

EGFRxCD28双抗+PD-1显著的肿瘤抑制效果（图片来源：Science）

安全性方面，TSAxCD28双抗在小鼠模型或灵长类动物中单独使用或与PD-1联合使用时显示出很少或没有毒性，因此总体上，TSAxCD28双抗与PD-1免疫疗法的联合使用可提供良好的耐受性，并具有显著增强的抗肿瘤疗效。

小结

基于CD28的双抗市场目前还处于早期发展阶段，其有效性和安全性还有待进一步临床验证。除了再生元，赛诺菲的CD28三抗药也已崭露头角，同样基于TCR×CD3的“第一信号”和CD28的“第二信号”通路激活T细胞，表现出增强的抗肿瘤活性。其靶向CD38xCD3xCD28的三特异性抗体SAR442257已进入临床阶段，用于血液瘤。

国内也有天演药业也在开发多款CD28双抗（如B7-H3xCD28和HER2xCD28）,可与PD-（L）1联合。惠和生物的CD19xCD3xCD28三抗CC312在今年5月14日获得FDA批准进入临床。

另一方面，CD28目前主要应用于CAR-T领域，TSAxCD28双抗+TSAxCD3双抗的联用在功能上与CAR-T类似（CAR-T通过胞内CD3激活T细胞，并可通过CD28等共刺激分子促进T细胞的增殖和作用）。但与CAR-T细胞疗法相比，再生元的CD28双抗具有制备通用性等的优势，并且细胞因子风暴（CRS）的风险可能更低。

参考文献

1.CD22-targeted CD28 bispecific antibody enhances antitumor efficacy of odronextamab in refractory diffuse large B cell lymphoma models DOI: 10.1126/scitranslmed.abn1082

2.A class of costimulatory CD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity of CD3-bispecific antibodies DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw7888

3.Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy DOI: 10.1126/scitranslmed.aba2325