最新进展-创伤性凝血病(TIC)

原文作者  Matthew E Kutcher, MD, MS, FACSMitchell；J Cohen, MD, FACSSection

文章来源：UpToDate

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本文文献评审有效期至： 2022-09. 专题最后更新日期： 2021-05-28

创伤性凝血病，是一个很大的话题，也是一个非常重要的话题，本文很长，约1.5万字，内容非常丰富，值得收藏。

为节省篇幅，参考文献略。文末有对本文内容的总结。

引言

尽管创伤的复苏、手术治疗和重症监护已有了进步，但其仍是成人死亡和失能的首要原因。即使军用和民用创伤救治系统的效率提高缩短了急性创伤和治疗的时间间隔，仍有25%-35%的平民创伤患者在到达急诊科时出现有生化证据的凝血病。

凝血病可能源于生理紊乱，如酸中毒、低体温或输血输液导致的血液稀释，但是不管有没有这些因素，重度创伤患者都可发生急性凝血病。文献中使用过数个术语指代与这些因素相关的急性凝血病，包括创伤诱发性凝血病( TIC)、急性创伤性凝血病(ATC)、创伤早期凝血病(ECT)，以及急性创伤-休克性凝血病(ACoTS)。根据国际血栓形成与止血协会使用的术语，我们在本专题中使用TIC。

本文将总结创伤相关凝血病的病因、诊断和治疗。

影响

创伤患者的凝血病，具体来说呈急性全身性现象的TIC，与输血需求更高、重症监护和住院时间更长、机械通气天数更多，以及多器官功能障碍的发生率更高相关。约25%进入民用Ⅰ级创伤中心的患者接受输血，其中约80%患者的输血量少于10U(注：中美对1个单位/1个治疗量的血液制品量定义不同)。2%-3%的创伤患者需大量输血，大量输血的传统定义为24小时内输入＞10U浓缩红细胞(packed red blood cells, PRBC)。相比无凝血病患者，凝血病患者的死亡率增至3-4倍，且创伤后24小时内的死亡率可高达8倍。创伤患者中大多数死亡是由于入院6小时内发生的院内出血。

病因

创伤患者凝血病的病因是多因素的，多种促成因素重叠，具体取决于创伤和复苏的性质。正常凝血过程是止血与纤维蛋白溶解过程间的平衡，可控制轻度损伤后的出血，同时防止不适当的血管内血栓形成。

扰乱这种平衡的病因包括“ 恶性三联征 ”的典型要素： 组织损伤和休克相关的 酸中毒 、躯体暴露和输液导致的 低体温 、输液或输注成分血制品导致的 血液稀释 。表现为弥散性血管内凝血(DIC)的凝血因子全身性消耗可发生在创伤后早期(由凝血因子持续消耗但补充不足导致)，也可以发生在之后的住院期间(由继发损害导致，如脓毒症)。与上述三要素不同， TIC是组织损伤和休克引起的多因素生化反应，由凝血过程失调、纤溶改变、全身性内皮功能障碍、创伤引起的炎症反应以及血小板功能障碍所介导 。脑组织创伤可能使患者容易发生TIC，约1/3的创伤性脑损伤(TBI)患者存在凝血病，不过 目前仍不清楚TBI相关凝血病与创伤相关凝血病是否有根本上的不同 。

创伤宿主反应大型协作项目 是一项前瞻性研究，纳入了遭受钝挫伤和出血性休克的创伤患者，尝试对 1537 例患者中578例(37.6%)患者凝血病的多个危险因素的相对影响进行分析。在这项研究中，入院时有凝血病的患者有80%以上都存在与典型恶性三联征要素和TIC相关的危险因素。研究者发现，即使在多变量分析中对这些危险因素都进行校正，入院时 已发生的凝血病仍然是多器官衰竭和死亡的独立预测因素 ，这意味着有 其他促发凝血病的生化因素有待发掘 。

酸中毒 — 出血所致低血容量性休克患者的组织灌注不足可导致代谢性(乳酸)酸中毒，而输入过多的氯化物和成分血又可加重这种情况。

实验模型中，PH＜7.2时，酸中毒可干扰包含钙离子和带负电荷磷脂的凝血因子复合物的组装，从而导致明显的凝血功能障碍。例如，在PH值为7.2、7.0和6.8时，因子Ⅹa/Ⅴa/磷脂/凝血酶原(“凝血酶原酶”)复合物的活性分别降低50%、70%和90%。然而，单独纠正酸中毒并不一定能纠正相关凝血病，表明组织损伤是通过另外的机制导致凝血病。

低体温—创伤后低体温的原因是创伤时、转运过程中和创伤检查期间暴露于冷环境，以及静脉输注冷液体。接近2/3的创伤患者就诊时体温低于36℃，9%的创伤患者体温在33℃或更低。创伤患者的低体温分为轻度(36℃-34℃)、中度(34℃-32℃)和重度(<32℃)。

由于在手术室中进一步暴露身体、额外的输液和全身麻醉的影响，需要手术的创伤患者发生低体温的风险更大。发生低体温的个体中，创伤患者一般比非创伤患者预后更差，然而，单独的低体温只是死亡的较弱独立预测因素。酸中毒与低体温可协同作用，相比单独存在，两者同时出现时死亡率增加。

低体温对凝血的影响包括血小板功能障碍和酶功能损害。当温度在33℃时，激活的体外凝血系统中总体凝血酶生成通常得以保留；然而，当温度在33-37℃时，组织因子活性受损、血小板聚集和血小板黏附变得明显。应注意，若不采取特殊的样品处理，则不能发现低体温诱发性凝血病对凝血试验(标准或黏弹性)的影响，因为检测前预热血液样本至37℃的标准操作可纠正这一缺陷。换句话说，凝血试验结果反映的是患者体温在37℃时的凝血特性。

纠正低体温的具体措施包括控制身体暴露、输注加温液体、用毛毯和强制空气加热装置被动复温。快速识别和控制出血对保持正常体温至关重要。为确保轻度低体温不会进一步恶化，必须持续监测体温。中度或重度低体温和凝血病患者可能需要中心复温。

复苏相关凝血病  — 复苏相关凝血病(RAC)，现在又称为医源性凝血病，是指休克治疗过程中静脉大量补液或不均衡的成分血输注诱发的凝血系统改变。血液长时间储存可能促成RAC。

创伤复苏过去着重于治疗低血压和酸中毒，采取积极晶体液复苏后输注PRBC。当时仅在标准凝血试验结果异常时才启用针对凝血病的治疗。同样，仅在有血小板减少的实验室证据时才输注血小板。计算机模型、体外实验和针对健康志愿者的临床研究证实，以晶体液、胶体液和PRBC进行大容量液体复苏，可导致血浆凝血蛋白稀释。一项回顾性研究纳入了德国创伤登记处的8724例创伤患者，发现 院前液体复苏容量与创伤性凝血病之间呈正相关 。在院前已静脉输液超过3L的患者中，有50%以上在入院时存在凝血病；但32例未接受院前输液的患者和10%的院前输液量少于500mL的患者也存在凝血病，似乎反映了 TIC的发生常常为多种因素重叠作用促成 。

以往研究显示，PRBC制品在输注前长时间储存是RAC的显著促成因素。长时间储存的影响(称为储存损害)包括PH值下降、钙离子螯合作用、2,3二磷酸甘油酸水平低，以及凝血因子浓度下降。在美国，1U红细胞的中位储存时间大约是15日，储存时间更长的红细胞制品常分配给高使用率机构(如创伤中心)。因此，已有学者提出， 输注长时间储存的血液会损害微血管灌注且有炎症和免疫调节效应，这对大量输血的创伤患者尤其有影响 。虽然早期观察性研究显示输注长时间储存的PRBC与并发症发生率和死亡率较高相关，但 现有数据表明，输注“新鲜”红细胞制品(仅储存了几日)与“标配”红细胞制品(常规储存天数)的死亡率相近 。总的来说，在缺乏高质量数据支持优选“新鲜”红细胞的情况下，鉴于该方法存在储存运输和资源等相关问题， 标准储存时间血液制品相关输血实践对创伤患者来说是合适的，目前也不认为这在临床上会加重基础凝血病 。

弥散性血管内凝血 — DIC是一种全身性病变，可在弥漫性微血管血栓形成的同时引起消耗性凝血病(表 1)。在创伤患者，组织损伤诱导组织因子暴露和外源性凝血级联反应激活，导致与损伤严重程度成比例的凝血酶生成。此外，来源于损伤部位的组织特异性促凝血酶原激酶(包括骨髓脂质、羊水和脑磷脂类)引起的全身性栓塞可能使患者容易发生DIC。

TIC — TIC是发生于创伤后早期的止血障碍和纤溶激活，生化学证据出现在明显酸中毒、低体温或血液稀释发生前，并独立于这些因素。TIC风险随低血压、创伤严重程度评分(ISS)增高、碱缺乏加重和头部损伤而增加。一旦确立TIC，通常会伴有上文提及的其他凝血病病因。

TIC患者常符合DIC的标准，有些研究者认为TIC可能是早期、部分可代偿阶段的DIC。然而，DIC作为几种不同现象的最终共同途径的观点不足以解释创伤后的血液系统异常。不存在血小板减少和低纤维蛋白原血症的情况下也可发生凝血病(如TIC中的表现)，这反驳了消耗是必需的基础机制这一观点。尽管急性创伤患者的D-二聚体水平常常升高，纤维蛋白原也消耗殆尽(表明血管内纤维蛋白沉积和纤溶活跃)，但功能性凝血酶生成(依据为检出凝血酶原片段和凝血酶-抗凝血酶复合物测定)仍然未受影响。此外，TIC仅发生于组织损伤伴有全身性灌注不足的情况下。因此，很可能TIC的发生机制与DIC不同，但是常常存在重叠。目前正在不断探索这一差异。

凝血功能失调 — 正常情况下，组织损伤通过外源性途径导致凝血酶生成、纤维蛋白沉积和血凝块形成(图 1)。

凝血过程起始于组织损伤部位。损伤部位凝血酶扩散可导致全身凝血，而循环抗凝血酶Ⅲ（ATIII）可抑制该效应，或者凝血酶与邻近未损伤内皮细胞上的组成性表达血栓调节蛋白（TM）结合也可抑制该效应。蛋白C是一种全身性抗凝剂，由凝血酶-血栓调节蛋白复合物通过蛋白水解作用从无活性酶原转化为活化蛋白C(aPC)。aPC为丝氨酸蛋白酶，通过蛋白水解作用使因子Va和VIIIa失活并耗竭纤溶酶原抑制因子(图 2和表 2)。通过这种方式，活化蛋白C能够在血流减少时通过抑制血栓形成而起到保护作用。

最初针对低灌注创伤患者的观察研究发现，TIC与aPC水平升高、非活化蛋白C水平降低及可溶性血栓调节蛋白水平升高相关。一项多中心观察性研究纳入了165例危重创伤患者，予以连续血浆凝血因子检测分析，发现创伤严重程度和休克与aPC升高及所有分析的凝血因子减少相关。多变量分析确定，纤维蛋白原、凝血酶、因子Ⅴ、因子Ⅷ、因子Ⅸ、因子Ⅹ和活化蛋白C水平不足是凝血病的主要驱动因素。

纤溶改变 — 灌注不足相关缺氧以及凝血酶生成相关的负反馈机制可刺激内皮释放组织纤溶酶原激活物(tPA)。TIC介导的aPC消耗内源性纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)，从而打破纤溶平衡，导致tPA介导纤溶酶原转化为纤溶酶的过程失去抑制。凝血酶转向激活蛋白C可能也会减少凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)的活化，进一步增强纤溶活性。这些机制导致TIC创伤患者出现相对纤溶亢进，表现为tPA水平升高、PAI-1水平降低及D-二聚体水平升高。

全身性内皮功能障碍 — 组织损伤和休克也可导致内皮多糖蛋白包被（糖萼）降解，其是具有保护作用的内皮层。多糖蛋白包被完整性受到破坏表现为syndecan-1(多糖蛋白包被降解产物)的全身性释放，已有研究显示这与凝血病和死亡相关。多糖蛋白包被中的内源性硫酸肝素脱落还可增加循环内源性肝素类似物，导致自发抗凝。

多糖蛋白包被（糖萼）受损的总体程度与损伤后儿茶酚胺水平相关。蛋白C的大量活化和消耗可耗尽蛋白C储备，可能导致经aPC受体—蛋白酶激活受体1(PAR-1)和内皮蛋白C受体(EPCR)的内皮保护性信号转导减少(独立于aPC的抗凝作用)，可能加重内皮功能障碍。一项前瞻性研究提出了该机制的临床意义，发现创伤患者中蛋白C耗竭与内皮损伤和凝血病的标志物升高相关，且与死亡率增至3倍相关。数项研究正在评估蛋白C系统与内皮活化和屏障通透性的相关性。

创伤引起的炎症反应 — aPC还具有抗炎和保护细胞的作用。一项纳入203例危重创伤患者的单中心研究发现，早期凝血病与aPC水平较高相关，这种患者的蛋白C早在创伤后6小时即耗竭。蛋白C耗竭的患者下列风险明显增加：急性肺损伤、呼吸机相关肺炎、多器官衰竭和死亡。创伤小鼠模型和脓毒症小鼠模型研究提示这些机制具有重要意义。在这些实验中，选择性抗体介导的aPC抗凝功能抑制降低了凝血病的发生率，但不能降低死亡率；在引发创伤/出血性休克后，抑制抗凝作用及细胞保护功能，或者注射脂多糖(LPS)，都增加了死亡率。体外研究发现，aPC的细胞保护功能在肺毛细血管内皮细胞屏障功能中可能也有作用；人体研究显示，危重创伤的机械通气患者中，蛋白C水平持续较低与肺炎发生率增加相关。目前正在开展研究评估蛋白C系统和固有免疫及细胞免疫的相互作用。

血小板功能障碍 — 血小板对创伤后止血至关重要。有研究发现，创伤患者入院时的血小板计数与输血和早期死亡率呈负相关，即使血小板计数完全处于正常范围内亦如此。这种血小板数量上的缺陷也与TBI后颅内出血进展和死亡有关。一些描述性研究也注意到创伤患者血小板质量方面的功能障碍，反映了与血小板计数无关的功能性血小板损伤。一项应用阻抗法血小板聚集仪的前瞻性研究纳入了101例创伤患者，发现入院时有46%的患者出现原发性血小板功能障碍(即不是伤前使用阿司匹林或氯吡格雷导致)，而住院期间有91%的患者出现原发性血小板功能障碍。在关于脑损伤创伤患者的研究也得到类似结果，这些研究还发现，阿司匹林诱发的血小板功能障碍可通过血小板输注改善，而原发性创伤导致的血小板功能障碍不行。但其他研究对血小板聚集仪的临床实用性提出了质疑，这些研究显示，聚集功能测定与血小板输注需求无关，且血小板输注实际上并不能改善创伤患者的聚集功能测定结果。尚需进一步研究血小板功能检测的临床效果，以及血小板功能障碍的最佳治疗。

凝血病的新影响因素 — 除了上文讨论的创伤相关凝血病的几种机制外，还有一些新研究领域提出了影响创伤相关凝血病的其他因素。

微粒释放 –初步研究提示，组织损伤可促进富含凝血酶的微粒释放入全身循环；其局部效应有助于止血，而更广泛的全身释放可导致DIC样表型，使平衡向发生凝血病的方向偏移。研究证实创伤后全身循环中存在源于细胞的微粒。一项前瞻性观察性研究纳入了180例创伤患者，发现与65例对照者相比，创伤患者循环中内皮细胞、红细胞和白细胞来源的微粒水平升高。相比非凝血病创伤患者，凝血病创伤患者的血小板来源微粒和组织因子阳性微粒水平较低。一项纳入16例脑外伤患者的小型研究也发现，相比对照组，脑损伤患者的内皮细胞、血小板和白细胞来源微粒的水平升高。

损伤相关的分子模式 –多项研究也评估了损伤相关的分子模式(DAMP)与凝血功能障碍的相关性，具体包括对可溶性晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、高迁移率族蛋白B1(HMBG1)和线粒体DNA的评估。 这些或其他DAMP是损伤负担和凝血病的真正生物学介质还是仅与其检测指标相关，是目前比较活跃的研究领域 。

诊断

采用标准实验室评估方法常规筛查重度创伤患者，包括全血细胞计数、血清电解质、动脉血气分析和标准凝血试验。这些实验室检查可评估酸中毒和血液稀释情况、提示休克的严重程度(通过碱缺乏和/或乳酸盐水平测量)、指导特定成分血输注，并且可以作为评估进行性出血的基线。

一些容易开展的凝血试验[凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(PTT)是目前确诊凝血病的标准。大多数临床实验室也可检测纤维蛋白原和D-二聚体水平，这两项可作为凝血因子消耗和纤溶亢进的替代指标。

尽管创伤患者出血风险的评估常依赖于这些检查，但这些检查最初是用于筛查遗传性凝血病(如血友病)，后来用于监测抗凝治疗。正常值范围来源于普通人群，与择期普外科和血管外科手术的出血风险关联性很小。此外，获得标准实验室检测结果可能需要长达30分钟，而且有可能无法准确反映患者不断变化的凝血状态。检测所致的延迟可能导致结果出来时已无意义，比如失血程度足以致命的患者。因此，目前倾向于采用即时实验室检测[血栓弹力图（TEG)和临床评分系统来指导重度创伤患者的治疗。

传统上由明确的出血素质或药物抗凝引起的凝血时间延长不会被界定为TIC，不过TIC的生理机制可能会加重原有的凝血障碍。

凝血检查

标准凝血试验 — 临床研究中，已经使用几项诊断标准来识别有临床意义的创伤后凝血病，包括PT＞18秒、INR＞1.5、活化PTT＞60秒，或其中任何一项检测值达到实验室参考值的1.5倍。PT延长更常见，但PTT的延长更具有特异性。

一项纳入20103例患者的创伤登记研究中，PT和PTT延长的患者分别占28%和8%。对于PT和PTT延长患者，死亡率的校正比值比分别为1.35和4.26。

一项涉及5个医疗中心的国际回顾性研究纳入了3646例创伤患者，发现当采用更宽松的临界值(PT比值>1.2；在各医疗中心之间已标准化的INR)时，患者的输血需求和死亡率均显著增高。这一较低的INR值对存在较严重创伤(ISS>15)和休克的患者也许是更合适的临界值。

血小板计数降低和血小板功能减退也会促进创伤后凝血病和结局不良，尽管单凭血小板计数可获得的血小板功能信息极少。

TEG是对血凝块形成的整体性评估，反映了血小板计数和功能在凝血中的作用，可改良用于专门评估血小板功能。

现有的其他专门用于评估血小板功能的仪器包括：血小板功能分析仪(PFA-100)和电阻抗全血血小板凝集分析仪(Multiplate) 。但这些设备尚未在创伤和复苏中得到前瞻性评估。

小编注：要清楚TEG高岭土测试评估的血小板功能的内涵，MA不是一个纯粹的血小板功能指标，同时高岭土测试的MA值，无法反映阿司匹林、P2Y12等抗血小板药物的影响。
血栓弹力图 — TEG可实时评估新鲜或枸橼酸化全血中血凝块形成的黏弹性。这项试验将多种凝血试验(PT、PTT、凝血酶时间、纤维蛋白原水平和血小板计数)得出的信息整合到一张图中，同时提供有关凝血启动、凝血强度和纤溶的信息。其在临床上大多作为体外循环和肝脏移植期间的即时辅助检测。尚不清楚TIC是否可能出现于PT/INR和PTT值正常的患者。有个案报道显示，创伤患者经TEG确定存在有临床意义的纤溶亢进，但并没有PT或PTT延长。一项关于凝血病和炎症标志物的细致研究纳入了80例创伤患者，发现创伤严重程度的增加与以下情况相关：内皮细胞和多糖蛋白包被破坏的标志物升高、蛋白C活化及凝血因子消耗，甚至在INR和PTT值在正常范围时亦如此，这提示TIC的生化紊乱是一个连续的过程，取决于创伤和休克严重程度。因此，若患者同时存在重度损伤(ISS>15)和碱缺乏(<-6)，在等待进一步临床检查期间，应该密切监测并积极治疗临床凝血病，即便标准凝血试验结果正常亦如此。TIC可发生于血小板和纤维蛋白原水平正常的患者，目前的诊断标准不包括具体的血小板或纤维蛋白原水平；但如果存在异常，血小板减少和低纤维蛋白原血症必定会促成临床出血，应予以纠正。

TEG是血凝块形成和溶解的功能性检测方法，理论上非常适用于监测创伤后凝血病的进展或缓解情况。TEG参数已对照标准实验室检查、TEG凝血酶-抗凝血酶复合物水平，以及旋转血栓弹力图(ROTEM)纤维蛋白凝块溶解时间进行了验证。凝血级联反应的具体要素，可以在有特定凝血激活物或抑制物的条件下测定。

与正常相比，下列每种异常情况的典型图形如下：

原发性纤溶–(   图 3B   )

继发性纤溶亢进–(   图 3C   )

血小板减少–(   图 3D   )

凝血因子消耗–(   图 3E   )

高凝状态–(   图 3F   )

尽管标准凝血试验结果正常，多项研究采用了TEG来诊断中度创伤后即刻的低凝状态和迟发的高凝状态。一些涉及创伤患者的研究显示TEG参数与死亡率增高相关。基于ROTEM的参数的临界值与标准实验室输血临界值相关。在创伤患者中用TEG指导输血见下文。

基于TEG的纤溶表型 — 已有研究证实重度创伤后正常纤溶发生了改变，且TEG的应用有助于快速诊断这种情况，因此人们重新开始关注将抗纤溶治疗用于急性出血。

早期研究侧重于纤溶亢进的经验治疗和靶向治疗，且提出创伤后纤溶亢进与死亡率增加相关。一项研究显示，与不存在纤溶亢进的患者组相比，纤溶亢进患者组的死亡率显著更高(77% vs41%)。但有研究发现，根据TEG参数LY30，除正常生理性纤溶外，还有2种不同的创伤相关纤溶表型：

1. 纤溶亢进 — 最初有研究在肝移植的无肝期发现纤溶活性过度导致凝血病，后来有研究提出纤溶活性过度是TIC的发生机制。纤溶亢进的生理基础似乎主要与tPA释放有关，并且抗纤溶性PAI-1的代偿性增加不足。动物模型提示机制上纤溶亢进与休克程度相关，而组织损伤似乎与纤溶抑制相关。一项关于危重创伤患者的单中心前瞻性研究发现，LY30为3%时，大量输血(91% vs 30%)和出血所致死亡(46% vs 5%)风险增加，该数值远低于设备制造商提供的正常上限7.5%( 表 3 )。

2. 纤溶关闭 — 最初在二十世纪六七十年代发现择期手术后纤溶近乎完全抑制，称为“ 纤溶关闭 ”。一项里程碑式的前瞻性研究纳入了180例创伤患者，探讨了创伤后纤溶关闭的发生率和结局： 纤溶关闭 是最常见的表型(64%)，相比之下， 生理性纤溶 发生率为18%，而 纤溶亢进 发生率为18%。 该研究显示通过LY30临界值为0.8%或更低可识别纤溶关闭，该临界值源于对死亡率的接收者操作特征曲线(ROC)分析。这些表型的死亡率呈U型分布，表现为 纤溶关闭、生理性纤溶和纤溶亢进患者的死亡率分别为17%、3%和44%。 纤溶亢进组的大多数死亡与足以致命的失血有关，而纤溶关闭组中40%的死亡可归因于多器官衰竭。后来在一项前瞻性队列研究重述了这些初步发现，该研究纳入了来自2个大型中心的2500多例创伤患者。机制研究目前已发现，在体外加入血小板裂解物可重现纤溶关闭，层析结果提示原因在于tPA结合活性，但 纤溶关闭的生理基础仍是活跃的研究领域 。

D-二聚体 — 已有研究发现，D-二聚体和其他纤维蛋白降解产物水平升高与创伤后早期组织损伤严重性、纤溶亢进和纤维蛋白原耗竭有关。一项研究纳入了519例ISS≥16的成人创伤患者，发现纤维蛋白原和D-二聚体临界值分别为190mg/dL和38mg/L对识别不良结局最佳，不良结局定义为在24小时内死亡和/或输注浓缩红细胞≥10U。与其他组相比，高D-二聚体/低纤维蛋白原组的生存率更低。在一些重度创伤患者中，即使纤维蛋白原水平较高，入院时D-二聚体水平高是早期死亡或需要大量输血的较强预测指标。一项队列研究纳入了940例患者，死亡的危重创伤患者的D-二聚体水平是存活者的7倍(103170 ng/mL vs 13672 ng/mL)。

纤维蛋白原水平 — 纤维蛋白原是血凝块形成的最终底物，创伤时获得性纤维蛋白原缺乏与出血和死亡相关。有学者建议根据纤维蛋白原临界值、黏弹性测量值，用冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物纠正低纤维蛋白原血症，也可纳入大量输血方案用于经验性治疗。不同医疗机构的实践差异较大，关于补充纤维蛋白原的指征尚未达成强有力的临床共识。

凝血因子水平 — 尽管对创伤患者一般不评估凝血因子，但由于血液稀释和不平衡的成分血输注导致凝血因子损耗，可加重创伤相关凝血病。如前所述，纤维蛋白原(因子Ⅰ)是第一个耗竭的因子。在常规编号的凝血因子中，因子Ⅴ和因子VIII最不稳定，可能会在创伤复苏期间选择性地耗尽，特别是在所输注血液的血浆/红细胞之比较低的情况下。一项多中心观察性研究纳入了165例接受连续血浆凝血因子分析的危重创伤患者，多变量分析发现，校正年龄、创伤和休克因素后，纤维蛋白原、凝血酶、因子Ⅴ、因子Ⅷ、因子Ⅸ、因子Ⅹ和aPC水平不足是凝血病的预测指标。

临床评分系统 — 根据创伤发生机制和严重程度、患者的血液动力学状态和活动性出血的证据[如创伤超声重点评估(FAST)结果为阳性，或胸腔引流管有快速出血]，对创伤患者进行快速临床评估，有助于预测发生凝血病的可能性和根据经验判断是否需要大量输血。重要的是，单独的临床医生格式塔(gestalt，即经验性)作为大量输血需求的预测因素还不够说服力，其敏感性为66%，特异性为64%(阳性预测值仅为35%)。

为此，人们已评估了几种临床评分系统，但并未广泛应用。具体包括创伤相关重度出血(TASH)评分、McLaughlin评分[144]和血液消耗评估( ABC)评分。一项纳入了596例患者的回顾性研究比较了这些临床评分系统。与不需要大量输血的患者相比，需要大量输血者的TSH(13 vs 6)、McLaughlin(3.4 vs 2.4)和ABC(2 vs 1)评分显著更高，但是这些评分间未发现显著的预测性差异。这些评分系统均不包括凝血参数测量值，这强调了一点事实，即大出血通常是由需要外科手术或介入治疗控制的活动性出血所致，而非凝血病的结果。

任何临床评分系统的效用都需经下列方式证明：因得分高而输血的方案降低了死亡率，以及较早采取这些方案可进一步降低死亡率。尚无前瞻性试验证实这种生存获益，但已有报道称可明显减少血液制品的总体使用量和住院费用。

虽然原本用于确定患者是否有大量输血需求风险的、敏感的评分系统也可用于确定凝血病发生风险较高的患者，但这些评分系统不是为凝血病的诊断性检查而设计，也未得到这方面的验证。

治疗

早识别和治疗凝血病患者是损伤控制性复苏的一个重要方面。损伤控制性复苏包括允许性低血压，避免晶体液过量、低体温和酸中毒，快速手术纠正解剖学损伤所致出血，以及早期输血。

经验性输血策略  — 诊断为TIC预示入院后24小时内的输血需求显著更高。一项研究显示，TIC患者入院时平均接受10U的输血量，相比之下凝血试验结果正常者平均接受2U。输血的需求及输血量是创伤后全身性炎症反应、急性呼吸窘迫和死亡的预测因素。

尽管输注红细胞提高了血液灌注和携氧能力，人们越来越认识到，传统的输血方案会引起或加剧复苏相关凝血病。 不同创伤中心的复苏方案仍存在较大差异，血浆/PRBC的比值范围为1:1到1:10。如果血浆比例较低，凝血病的治疗就会延误，最终需要输注更大量的血液。 认识到该问题后人们对输血方案进行了广泛重新评估，尤其是对存在TIC的患者。 TIC患者存在大量输血的风险，军队和平民中的早期观察性研究显示，采取早期积极给予相同比例血浆、PRBC和血小板(1:1:1)的复苏方案，同时限制晶体液，可能对这些患者有益。 1:1:1输血试图模拟全血的组成，尚无临床数据比较全血与1:1:1输血的死亡率。一项体外分析研究显示，非成分储存全血的黏弹性最大血凝块形成优于1:1:1成分“重组”全血。尽管当前在许多民用创伤中心输注全血不实际，但在战争创伤后，与成分血治疗相比，使用全血可改善结局。可能应用于平民集体事故和灾难的全血输注方案正在研究中。早期研究显示，在民用创伤中心对失血性休克患者输注血型不匹配的O型全血是安全的。

有2项试验 评估了“止血”复苏的有效性，方法为经验性输注血浆和血小板，以达到红细胞/血浆/血小板之比为1:1:1的目标。

（1）PROMMTT（前瞻性，观察性，多中心，主要创伤输血）研究是一项前瞻性观察性队列研究，纳入了1245例患者，均在到达美国10家Ⅰ级创伤中心的6小时内输注至少1U红细胞，其中905例患者在24小时内输注了至少3U红细胞。采用多变量Cox模型，血浆/红细胞比值(HR 0.31，95%CI 0.16-0.58)和血小板/红细胞比值(HR 0.55，95%CI0.31-0.98)的增加与6小时死亡率的降低独立相关，该时间段活动性出血所致死亡较为突出。比值<1:2的患者在6小时内的死亡风险是比值>1:1者的3-4倍。重要的是，血浆/血小板比值与24小时或30日死亡率无关。随后针对该研究中619例患者进行了一项子分析，评估了“早期”(定义为2.5小时内或包含于最初3-6U血液制品中)输注血浆是否具有保护作用。研究者发现，与接受较低血浆/红细胞比值输血的患者，或未接受早期血浆输注但在24小时内“赶上”、比值接近1:1输血的患者相比，早期输注血浆患者的24小时(OR 0.47，95%CI 0.27-0.84)和30日(OR 0.44，95%CI 0.27-0.73)死亡率降低[168]。因为病例数不够，无法针对早期血小板输注作类似的分析。总的来说，该研究提示，止血复苏的获益主要是在临床上预防头6小时内出血所致死亡，并且非出血性死亡病因带来的风险掩盖了后期的死亡率差异。

（2）PROPPR（实用性随机最优血小板和血浆比值）试验纳入了北美12家I级创伤中心的680例确认有大量输血风险的重度创伤患者，随机分配至接受比值为1:1:1或1:1:2的血浆/血小板/红细胞输注组。该研究未控制其他中心特异性标准治疗干预措施，包括随机化前输注的血液制品以及冷沉淀和抗纤溶药物的使用，因此难以评估组间差异。两组间主要结局(24小时或30日死亡率)的差异无统计学意义。与PROMMIT研究结果类似，伤后3小时的出血所致死亡在1:1:1研究组明显更少，然而，在这以后的任何时间点的差异均无统计学意义。两组间并发症发生率无差异(如急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、静脉血栓栓塞和脓毒症)。

另有2项试验 纳入了有失血性休克证据的陆地转运或空中转运患者，评估了院前经验性血浆输注：

（1）COMBAT(创伤后主要出血控制)试验纳入了144例有失血性休克临床证据的患者，随机分入院前输注250mL血浆组与输注250mL生理盐水组[169]。血浆组与晶体液组的主要结局28日死亡率差异无统计学意义(15% vs 10%，P=0.37)。该研究中解冻和输注血浆所需的额外时间为3分钟，输注血浆未增加不良事件发生率。应注意，该研究是仅在患者转运迅速的一处市区开展的(中位转运时间＜20分钟)。

（2） PAMPer  ( 院前空中直升机上输注血浆治疗 ) 试验 纳入了501例有失血性休克临床证据的患者，在转运至9个参与研究的Ⅰ级创伤中心期间，随机分入接受2U解冻血浆组与标准治疗组。血浆组的主要结局30日死亡率显著改善(23% vs 33%)，且有证据显示早在入组后3小时即开始出现组间差异。组间不良事件无差异。与COMBAT研究相比，该研究中的转运时间(30-70分钟)显著更长。利用这两项研究所用纳入标准一致的优势，事后分析发现证据显示当转运时间超过20分钟时，标准治疗组的死亡率增加。

在失血性休克复苏方案中早期经验性使用血浆和/或血小板可能存在缺点，包括血浆和血小板输注可能引起的危害(如急性呼吸窘迫综合征)。尽管有输血相关肺损伤的担忧，但一项大型回顾性研究未发现采用较高输血比值的患者中呼吸机使用天数有任何显著增加。但由于这些担忧，应根据损伤严重程度、休克和凝血异常，对无大量输血危险因素的患者针对实验室检查发现的具体缺陷进行校正。

基于TEG的输血 —由即时TEG提供的快速变化和多方面的信息似乎可为急性损伤患者提供更好的输血标准。TEG指导下、恢复正常血栓形成的复苏方案可能会成为标准方案。根据观察性研究，对于标准TEG和旋转TEG， 现已提出基于TEG凝血时间、血凝块形成时间、血凝块振幅和血凝块溶解指数的TEG方案 ( 图 4 )。

一项2015年的系统评价认为，还没有足够数量的高质量研究来确定基于TEG的输血方案是否优于现行输血方法。大部分研究都是单中心观察性研究 。随后一项试验将111例重度创伤患者随机分至 基于TEG的目标导向性输血方案治疗组 或 基于传统凝血检测(即INR、纤维蛋白原和血小板计数)的输血方案治疗组 。无论哪个治疗组，在等待凝血检测(标准方法或TEG)结果出来之际，当经治医生判断需要启用大量输血方案时就实施首次输血(4U的PRBC，2U血浆)。后续输血方案则根据两组的凝血检测方法指导进行。 结果发现，两组的ISS差异无统计学意义 。与TEG组相比， 传统方法组的死亡风险显著更高(HR 2.17，95%CI 1.03-4.6)。略多于一半(16/31)的死亡发生在到达急诊科6小时内。传统方法组与TEG组在6小时时的死亡率分别为12/55(21.8%)和4/56(7.1%)，28日时的死亡率分别为20/55(36.4%)和11/56(19.6%)。这些结局可能是由于输血时机差异和所用的各种血制品的比例差异所致。虽然两组的24小时输血总量没有差异，但标准检测组患者在复苏最初几小时内接受的血浆及血小板更多。在能够使用TEG的情况下，我们建议对需要大量输血的创伤患者采取基于这种方法的目标导向性复苏方案。 可同时进行标准凝血检测以便与不熟悉TEG参数的医生沟通。在无法进行TEG的医疗中心，标准凝血检测指导下的 经验性提前输注血浆 (Plasma-forward transfusion)策略仍是标准治疗方法。

附表中给出了一个TEG指导输血方案的示例，该方案来自丹佛健康医学中心，其根据190例重度创伤患者的临界点分析提供了正常范围和输血临界值(表 3)。虽然基于TEG的输血指征还处于初步研究阶段，但我们认为对于创伤人群，TEG在确定患者是否适合输血方面较有前景。以下是一些关于TEG在创伤中的效用举例：

丹佛团队发现入院后6小时获取的TEG的“G”值和凝血酶生成参数与生存显著相关，而INR与生存无关。

一项针对TEG用于44例战伤患者进行的回顾性评价发现，相比标准实验室数据，最大振幅 (maximal amplitude, MA) 与24小时输血需求的相关性更为紧密。

另一项回顾性研究纳入了832例需要大量输血的患者(21%为创伤患者)，与根据标准实验室检测值输血的回顾性对照组相比，在TEG参数指导下输血的患者输注了更多的血浆和血小板，且30日生存率显著更高(32% vs 20%)。

虽然初步经验显示十分有前景且鼓舞人心，但必须谨慎解读创伤患者的TEG结果，尤其是临床对活动性出血怀疑程度较低的患者。可能存在混杂因素导致TEG不准确。例如，一项单中心前瞻性研究从415例一般创伤患者中选出了264例酒精中毒者，校正分析显示血液酒精浓度与R时间延长和α角减小相关；但一项校正分析显示酒精中毒是INR定义的凝血病的阴性预测指标，而且与输血需求或总体死亡率无关。

纤溶的治疗 — 创伤人群中研究最充分的抗纤溶药物是氨甲环酸(TXA)，一种与纤溶酶原Kringle结构域结合的赖氨酸类似物，可防止纤溶酶原重排为活性形式。下文所述的研究发现，有一部分创伤患者很有可能获益于早期适当给予TXA。理论上，存在纤溶亢进和危及生命的急性出血患者若能在创伤后3小时内治疗，风险/获益比似乎最佳。但表现为更常见的纤溶关闭表型的患者发生血栓栓塞并发症和长期器官衰竭的风险更高，因此理论上TXA治疗可能有危害。因而，如果可以立即行TEG来及早确定入院当时的纤溶表型，我们建议在TEG指导下给予首剂TXA治疗纤溶亢进，之后复查TEG以指导继续输血和确定是否需给予第2剂TXA。纤溶水平为生理水平或低于生理水平的患者不太可能获益于TXA。在没有条件进行TEG的情况下，我们主张对所有确证的活动性出血的患者经验性应用TXA治疗。

对创伤患者用TXA进行经验性抗纤溶治疗的主要证据基础来自两项大型研究。总结如下：

(1) CRASH-2 ( 严重出血患者抗纤溶性药物的临床随机化 ) 试验 是一项前瞻性、随机、安慰剂对照试验，在全世界20,000多例存在显著出血或有显著出血风险的患者中评估了经验性应用TXA的情况。研究者发现全因死亡率(14% vs 16%)和出血相关死亡率(4.9% vs 5.7%)均显著降低。该研究的显著优势是纳入的临床情况和患者群体多种多样。但纳入标准宽泛，纳入患者中仅有一半输注了血液制品或需要针对损伤的急诊手术。此外，根据研究所见的绝对危险降低率(1.5%)，可能需用TXA经验性治疗67例患者才能挽救1例。血栓栓塞并发症发生率或脑损伤相关死亡率均无差异。随后对这些数据的额外分析显示，经验性TXA治疗仅对创伤后3小时内治疗的患者才有生存益处，3小时后应用似乎会增加出血所致死亡风险。

(2) MATTERs  ( 氨甲环酸在创伤急救中的军事应用 )研究在896例战争创伤患者中选择了293例回顾性地评估了TXA，评估内容为血液制品总体使用情况、血栓栓塞并发症和死亡率。该研究显示，尽管TXA组的损伤更严重，但TXA治疗患者的未校正死亡率较非TXA治疗患者更低(17% vs 24%，绝对危险降低率6.5%)。根据这一绝对危险降低率，需治疗15例患者才能挽救1例，在需大量输血的患者亚组中需治疗的患者进一步减少至7例(绝对危险降低率为14%)。应注意，TXA治疗组中血栓栓塞并发症较常见，不过在多变量分析中并未达到统计学意义。该研究显示，即使针对TXA治疗进行了纠正，重度TBI仍是死亡的独立预测指标。

其他抗纤溶药物(如氨基己酸和抑肽酶)，尚未在创伤性凝血病患者中得到评估。

止血药物 — 除了通过输血补充凝血因子以外，还有几种止血药物可用于治疗创伤患者的重度凝血病，包括重组凝血因子Ⅶa、凝血酶原复合物(PCC)和去氨加压素。

重组凝血因子Ⅶa-重组凝血因子Ⅶa最初被开发和批准用于治疗血友病和先天性凝血因子缺乏。由于认识到创伤后暴露的组织因子与活化因子Ⅶ结合是创伤后血凝块形成的主要触发因素，人们对采用重组凝血因子Ⅶa治疗创伤诱导性凝血病产生了兴趣。重组人凝血因子Ⅶa是创伤相关凝血病的一种辅助治疗，但应该仅用于补救性治疗。在应用重组人凝血因子Ⅶa之前，纠正酸中毒、低体温、血小板减少和低纤维蛋白原血症十分重要。

凝血酶原复合物—PCC是一种富含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的凝血因子浓缩物，最初用于治疗B型血友病的出血性并发症。PCC中维生素K依赖性凝血因子的含量往往很丰富，因此临床应用PCC逆转华法令抗凝作用方面已有充分的研究。一些中心已应用PCC纠正创伤后凝血病，并且出血性休克动物模型的初步研究显示较有前景，但PCC尚未在创伤患者中得到全面评估。

去氨加压素—去氨加压素是研发用于治疗遗传性出血素质和缓解尿毒症出血。除了原本已有出血素质的个体，目前没有足够的临床证据支持去氨加压素用于创伤患者。初步动物研究显示，去氨加压素能够改善但不能彻底纠正低体温或酸中毒诱发的血小板功能障碍，但这些实验数据还需要临床验证。

监测—依赖于标准的连续实验室检测则不能及时纠正凝血病。TEG可实时提供更全面的信息，且较容易识别纤溶亢进。如有条件，应使用连续TEG监测患者凝血状态、指导输血和纠正凝血病。

如果没有条件进行TEG，在某些情况下应连续多次检测PT/INR、PTT、血红蛋白/血细胞比容、血小板计数和纤维蛋白原水平，包括：入院时和输血后(以证实血制品和/或止血药物有适当疗效)、手术干预前后，以及视患者临床病程而定。

为了监测复苏后酸中毒和组织灌注不足的缓解情况，需连续多次行动脉血气分析以测定PH值和碱缺乏。在手术干预期间和持续性休克复苏期间，应该监测中心温度(如通过Foley导尿管或食道温度探针)，直到恢复正常体温。

对于大量输血的复苏患者，也适合早期应用间歇性腹内压传感器来监测腹腔间隔室综合征的发生，以及是否需要腹腔减压。

总结与推荐

凝血病与输血需求更高、重症监护和住院时间更长、机械通气天数更多，以及多器官衰竭和死亡的发生率增加相关。识别和早期纠正凝血病对于减少输液及输血需求、减少并发症和改善生存非常重要。

创伤患者凝血病的病因是多因素的，其作用相互叠加，包括组织损伤和休克相关的酸中毒、躯体暴露和输液导致的低体温、输液或输注成分血制品导致的血液稀释。在重度创伤患者中，另一种尚未完全阐明的生化过程也是凝血病的病因。表现为弥散性血管内凝血(DIC)的凝血因子消耗可能在入院时或之后的住院期间促进凝血病发生。

创伤诱发性凝血病(TIC)是一种重度创伤引起的止血障碍和纤溶激活，生化学证据出现在明显酸中毒、低体温或血液稀释发生前，而且独立于这些因素。TIC主要由血栓调节蛋白-蛋白C系统的活化介导。

包括凝血酶原时间/国际标准化比值(PT/INR)   、活化部分凝血活酶时间(PTT)、纤维蛋白原水平和血小板计数在内的标准凝血试验是创伤患者初始实验室评估的一部分。在原本没有凝血缺陷的患者，若入院时PT和/或活化PTT延长超过正常值的1.5倍，则可界定为存在TIC。血小板和纤维蛋白原水平正常的患者可发生有临床意义的TIC 。

血栓弹力图   (TEG)   对于创伤患者是一种重要工具，可用于识别TIC，以及实时监测持续努力的复苏过程。TEG通过检测血凝块形成的黏弹性，提供有关凝血启动，血凝块强度和纤溶的信息。对于需要大量输血的患者，如果能采用   TEG   技术，我们建议早期使用基于   TEG   的目标导向性复苏策略和纤溶治疗，而非基于标准凝血检测进行治疗 (Grade 2C)。在没有条件实施TEG的医疗中心，标准凝血检测指导下的经验性提前输注血浆策略仍是标准疗法。目前正在进行更多的临床评估来制定指南，以便更广泛地应用。

对于诊断为凝血病的创伤患者，我们建议进行以血浆为基础的复苏，将浓缩红细胞(PRBC) 、新鲜冰冻血浆(FFP)或类似血液制品(如PF24)和血小板的目标比值设定为接近1:1:1，而不是采用比值更低的方案(Grade 2C)。存在TIC的创伤患者更可能需要大量输血并获益于早期血型匹配的输血。我们优选TEG来筛查纤溶亢进、指导持续输血和监测患者，而不是用标准凝血试验来指导经验性治疗和随访。

可用于治疗创伤患者重度凝血病的辅助止血药物包括重组凝血因子Ⅶa 、凝血酶原复合物(PCC)、抗纤溶药物( 氨甲环酸、氨基己酸及抑肽酶)和去氨加压素。

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【参考文献】略