浅谈ALK与ROS1通路的异同

前言：ALK与ROS1通路定义了两类不同分子类型的NSCLC，这两条通路也是继EGFR后，临床研究最为透彻的两条通路。由于两者在胞内段酪氨酸激酶域中，77%的氨基酸同源，因此，很多针对ALK通路的药物在ROS1这条通路也表现出来了良好的效果，但是，这一规律并不总是适用。本期，笔者将简单总结两条通路的相同点与差异。

首先，从分子流行病学来看，ALK融合突变相较于ROS1融合突变相对更加常见。ALK突变约占3-7%的比例，而ROS1融合占1-2%的比例，且两者在女性、不吸烟的腺癌患者中相对常见，在年轻患者中更加常见。而与EGFR不同的是，目前尚未发现这两个基因的突变比例在亚裔和高加索患者中存在差异。 而某些在ALK通路中有效的药物，在ROS1这条通路同样有效，包括克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼以、恩曲替尼、CT-711等。

克唑替尼：PROFILE-1014和PROFILE-1029两项研究奠定了克唑替尼在高加索人群和亚裔人群中的一线治疗地位，也是在ALK这条通路中第一款获批的靶向治疗药物。在PROFILE-1014研究中，两组中位PFS分别为10.9个月和7.0个月，HR=0.45，P＜0.001，两组ORR分别为74%和45%，P＜0.001，两组中位OS均未达到，HR=0.82，P=0.36。1年OS率分别为84%和79%，经过中位46个月随访后，84.2%的化疗组患者疾病进展后接受克唑替尼治疗。克唑替尼组中位OS未达到，化疗组中位OS为47.5个月，4年OS率为56.6%和49.1%，HR=0.76，P=0.0978。而基于亚裔人群进行的PROFILE-1029研究得到的结果与PROFILE-1014研究基本类似，两组中位PFS分别为11.1个月和6.8个月，ORR分别为87.5%和45.6%。

而在RPROFILE-1001研究中，克唑替尼治疗ROS1阳性的患者展示了更好的疗效。在这一单臂临床研究中，患者ORR为72%，中位PFS为19.2个月，中位OS为51.4个月。而迄今为止最大样本含量的研究纳入127例东亚携带ROS1融合的患者接受克唑替尼治疗，ORR为71.7%，中位PFS为15.9个月。因此，克唑替尼治疗ALK及ROS均有效，且治疗ROS1融合的患者效果更好。

克唑替尼治疗亚裔ALK及ROS1阳性患者的疗效

赛瑞替尼：奠定赛瑞替尼一线治疗ALK阳性的研究数据是ASCEND-4研究，该研究中，赛瑞替尼组和化疗组的中位PFS分别为16.6个月和8.1个月，而在ROS1阳性的患者中，既往一项纳入32例患者的单臂临床研究发现，患者一线接受赛瑞替尼治疗后的中位PFS达到19.3个月。

赛瑞替尼一线ALK及ROS1阳性患者的疗效

劳拉替尼：劳拉替尼一线治疗ALK阳性患者的数据来自于CROWN研究。该研中，两组中位PFS分别为9.3个月和未达到，12个月PFS率分别为78%和39%，HR=0.28。2022年AACR年会更新时，全组中位随访时间为36.7个月，已经超过3年。独立评审委员会评估的ORR分别为77.2%和58.5%，克唑替尼组的中位PFS为9.3个月，而劳拉替尼组仍未达到，两组36个月的PFS率分别为63.5%和18.9% (HR=0.27)。而在ROS1这条通路，劳拉替尼同样有效，在这项单臂临床研究中，劳拉替尼治疗初治ROS1阳性患者，中位PFS达到21.0个月。虽然劳拉替尼可以覆盖ALK及ROS1这两个靶点，但是与克唑替尼正好相反，劳拉替尼似乎在ALK这条通路效果更好。

劳拉替尼治疗ALK就ROS1阳性患者的疗效

恩曲替尼：是一款针对ALK、ROS1及NTRK融合的靶向治疗药物。在一项单臂临床研究中，恩曲替尼治疗ROS1重排阳性的患者，ORR和DCR分别为78%和80%，反应持续时间为24.6个月，PFS为19.0个月，颅内PFS为13.6个月，中位OS目前尚未达到，12个月和18个月的OS率分别为85%和82%。恩曲替尼也已经于近期获批了ROS1阳性的NSCLC患者的适应症。目前，笔者尚未检索到恩曲替尼一线治疗ALK阳性患者的前瞻性高级证据。

恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者的疗效

CT-711：目前只公布了I期临床研究数据。接受200 mg，每日两次及以上治疗的初治及经治患者，ORR分别为76.7%和37.5%。共计36例患者出现PFS事件，中位PFS为19.0个月，初治和经治患者的中位PFS分别为25.2个月和5.4个月。4例携带ROS1阳性的患者，接受200 mg，每日两次及以上治疗的3例患者，客观缓解率为66.7%。

CT-711的疗效数据

而临床面临的一个问题是：治疗ALK有效的患者，治疗ROS1一定有效吗？答案是：否。某些药物虽然在ALK领域是当家花旦，但是在ROS1这条通路并没有作用。 恩沙替尼：在一线治疗中，恩沙替尼疗效优于克唑替尼，两组中位PFS分别为31.3和12.7个月，HR=0.50。虽然体外研究发现，恩沙替尼可以阻断ROS1通路，IC50=1.41nM，但是在临床研究中并未观察到相应的药物活性。在一项单臂、两阶段、多中心、II期临床研究中，ROS1阳性的患者接受恩沙替尼治疗的ORR和DCR分别为27%和81.1%，DOR为4.8个月，中位PFS为4.6个月，中位至疾病进展时间为4.6个月，中位OS尚未达到，12个月OS率为67.6%。

恩沙替尼治疗ROS1阳性患者的数据

赛瑞替尼：在ALK这条通路，虽然赛瑞替尼可以用于克唑替尼耐药的患者，但是在ROS1这条通路，赛瑞替尼治疗克唑替尼耐药的患者疗效欠佳。

在一项II期临床研究中，研究者纳入2例克唑替尼耐药的患者接受赛瑞替尼治疗，结果患者均耐药，使得研究方案修订。在ROS1通路，笔者并没有查询到赛瑞替尼治疗克唑替尼耐药患者的高级别循证医学证据，从零星的个案报道(4例患者)看，3例患者均为PD。 

小结：虽然ALK及ROS1两条通路在酪氨酸激酶域存在有很多相似性，使得在ALK通路有效的药物在ROS1通路同样有效。但是，两条通路也表现出了一些不同，例如，某些药物在ALK通路效果更好(如劳拉替尼)，而某些药物在ROS1通路效果更好(如克唑替尼)，而某些药物仅仅针对一条通路有效(如恩沙替尼)，而某些药物在ALK通路可以作为克唑替尼耐药后的选择，而在ROS1通路，作为克唑替尼耐药后的选择效果欠佳(如赛瑞替尼)。 本文首发：肿瘤论坛；原创作者上海胸科张波

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