不同细胞死亡模式的交叠

至少十多种细胞死亡模式已经被发现，包括：Apoptosis, necroptosis, pyroptosis, NETosis, parthanatos, autophagia, “cornification”, oxytosis, ferroptosis, secondary necrosis, oncosis, sarmoptosis, autosis, autolysis, paraptosis等。

之前一直认为，细胞死亡途径是平行发挥作用的，很少或没有重叠。然而，目前越来越清晰的证据表明，细胞凋亡、坏死和焦亡等死亡途径紧密相连，并可以相互交叉调节。

Caspase-8是一个桥梁

Caspase-8作为凋亡和坏死途径关键的中介分子，是最早发现的不同类型细胞死亡之间的桥梁之一。

在细胞接受死亡信号刺激后，Caspase-8调控内外通路介导的细胞凋亡。 Caspase-8阻止坏死小体的形成，驱动细胞发生凋亡而非坏死。

Front. Oncol. 2022

FADD介导的半胱天冬酶在死亡受体激活下游的Caspase-8的激活，会触发细胞凋亡，而 Caspase-8的缺失或药理阻断则会导致坏死 。

有趣的是，虽然caspase-8在ripoptosome的稳定中发挥作用，但其蛋白水解活性是防止坏死所必需的。

DISC （death-inducing signaling complex）和ripoptosome中的caspase-8对细胞凋亡和坏死都至关重要。

Caspase-8通过直接切割GSDMD，裂解RIP3，随后调节NLRP-3炎症小体，从而调节抗感染免疫。

 Journal of Molecular Biology 434 (2022)

Caspase-8还可以通过与ATG5- ATG12相互作用，控制淋巴样细胞的增殖。

TAK1调控Caspase-8

转化生长因子活化激酶1(transforming growth factor beta-activated kinase 1, TAK1)进一步模糊了细胞死亡途径之间的界限，它位于TNFR或TLR激活下游，在RIPK1、FADD和caspase-8复合物中被发现，一个细胞死亡中的另外一个 促存活调节因子 。

Front. Cell. Infect. Microbiol 2019

TAK1作为PANoptosis的主开关。

TAK1功能缺失（由基因缺失或药理失活引起），触发RIPK1依赖的PANoptosome组装。RIPK1与FADD和Caspase-8联合触发NLRP3炎症小体，介导GSDMD裂解和焦亡的执行。该复合物也参与Caspase8介导的细胞凋亡。

抑制Caspase-8活性促进RIPK3-MLKL依赖的细胞坏死。

ZBP1调控Caspase-8

Z-DNA结合蛋白1（Z-DNA binding protein 1, ZBP1）是一种先天免疫受体，可感知核酸，激活PANoptosis和炎症反应。ZBP1的激活导致其与RIPK3相互作用，并招募Caspase-8（CASP8）形成细胞死亡信号支架。

该ZBP1-RIPK3-CASP8复合物参与NLRP3炎症小体依赖的焦亡、Caspase-8介导的凋亡和RIPK3-MLKL-驱动的坏死。ZBP1还能诱导RIPK1驱动的NF-κB激活和炎症反应。

Front. Cell. Infect. Microbiol 2019

因此，caspase-8是细胞死亡的中心调节因子，根据其翻译后状态和细胞类型，促进其凋亡、坏死或焦亡。caspase-8以外的调节因子已经成为细胞死亡途径之间的守门人。例如，GBP1最近被提出作为一种微生物特异性开关，能够识别弓形虫DNA，通过AIM2诱导细胞凋亡，或沙门氏菌凋亡，而不是通过caspase-4促进焦亡。

小结

细胞凋亡、坏死和焦亡之间存在紧密交叉调控，如果一个途径缺失，会出现新的细胞死亡途径来补充。

虽然细胞凋亡的免疫原性低于坏死或焦亡，但它能够在特定条件下释放促炎信号分子，如IL-1β。因此，细胞死亡途径并不是平行的独立实体，,相反，它们是灵活的，相互交叠，可以产生广泛结果（如广谱的抗炎或促炎信号）。“死亡信号”的性质可能不是一个程序化的，严苛的，准时的事件，而是由于支持和反对死亡信号之间的微妙平衡，而产生的结果。此时，细胞的状态，特别是caspase-8等开关调节因子的状态，决定了要执行的通路。

死亡途径的交叠，出现了一些新的概念，如PANoptosis，未来对于死亡途径及其调控可能会出现很多新的观点。（ PANoptosis：焦亡+凋亡+坏死三合一炎症性细胞死亡 )。

参考资料

D Bertheloot et al. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death，Cellular & Molecular Immunology (2021) 18:1106–1121

Zhou L (2022) Caspase-8: Friend or Foe in Bortezomib/LenalidomideBased Therapy for Myeloma. Front. Oncol. 12:861709. doi: 10.3389/fonc.2022.861709

Malireddi RKS, Kesavardhana S and Kanneganti T-D (2019) ZBP1 and TAK1: Master Regulators of NLRP3 Inflammasome/Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PAN-optosis). Front. Cell. Infect. Microbiol. 9:406. doi: 10.3389/fcimb.2019.00406

来源：闲谈Immunology 2022-11-15