Nature：蔡立慧团队揭示阿尔茨海默病基因APOE4是如何破坏大脑的，并找到潜在疗法

撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。随着人类平均寿命的增长，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升。

中国老龄协会发布的数据显示，我国60岁及以上老年人中阿尔兹海默病患者约有1507万，对家庭、社会造成巨大负担。遗憾的是，尽管科学界在老年痴呆症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默病。

2022年11月16日，美国麻省理工学院（MIT）蔡立慧团队在 Nature 上发表了题为：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes 的研究论文。

该研究构建了阿尔茨海默病最强的遗传风险因子——APOE4 在衰老人类大脑中的转录作用的单细胞图谱，并建立了APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间的功能联系，为阿尔茨海默病的治疗提供了机会。

论文通讯作者、MIT神经科学家蔡立慧教授表示，这篇论文通过对死后人类大脑的单细胞测序清晰地表明，APOE4以一种基因型特异性的方式对不同脑细胞类型产生非常明显的影响。令人鼓舞的是，这项研究已经在小鼠模型上观察到了挽救少突胶质细胞功能和髓鞘形成的方法。

遗传变异是阿尔茨海默病最主要的危险因素，全基因组关联分析研究表明，APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都存在APOE4。当有一个拷贝的APOE4时，阿尔茨海默病患病风险将增加3倍，当两个拷贝都是APOE4时，患病风险将提高8-12倍。

多项研究发现，APOE4与β-淀粉样蛋白沉积增加、tau蛋白过度磷酸化和聚集、认知能力下降加速相关。然而，APOE4介导这些效应的机制还不完全清楚。因此，阐明APOE4诱发阿尔兹海默病的分子机制和细胞途径，对预防和治愈阿尔兹海默病十分重要。

APOE是一种脂质和胆固醇转运蛋白，APOE4是其中一种等位基因形式，它改变了脂质结合区域的可及性，从而干扰了胆固醇和脂质的转运能力。为了更全面地了解APOE4对人脑的影响，研究团队首先对32名死者的前额叶皮层（大脑的认知中心）组织进行了单细胞核转录组测序（snRNA-seq）。

细胞类型特异性APOE4相关通路的改变 这些死者可分为两类——APOE4等位基因携带者与非携带者。分析结果表明，APOE4与人类大脑所有类型的细胞广泛的基因表达变化有关，且显著改变了与胆固醇稳态和转运相关的信号通路。  

APOE4改变了人类大脑少突胶质细胞中的胆固醇稳态和定位 

不仅如此，研究团队还通过对死后人脑、诱导多能干细胞 （iPS） 来源细胞和靶向替代小鼠的组织学和脂质组学分析进一步佐证。他们发现，具有APOE4的细胞倾向于将胆固醇囤积在内部细胞器内，它们排出相对较少量的胆固醇，这使得他们不太容易形成髓鞘。 这些研究结果表明：1）APOE4改变了人和小鼠少突胶质细胞中胆固醇的生物合成、运输和定位，导致胆固醇异常沉积；2）APOE4与内质网应激和髓鞘形成减少有关。  

APOE4会导致小鼠和人类的髓鞘形成受损 

那么，如果我们能消除APOE4对胆固醇转运的影响，是否就能治愈其诱发的阿尔兹海默病呢？ 基于此，研究团队使用药物环糊精处理携带APOE4的细胞，环糊精可以促进胆固醇的去除，这有助于恢复髓鞘的形成。他们还发现，在含有两个APOE4拷贝的小鼠中，环糊精能将胆固醇排出大脑，改善胆固醇向髓鞘的转运，并提高小鼠的认知能力。

环糊精可改善老年APOE4小鼠的髓鞘形成以及学习和记忆行为 

值得注意的是，小鼠实验结果与一名阿尔茨海默病患者的经历相吻合。该患者在一项试验中服用了类似的环糊精制剂，在18个月的治疗中，患者的认知功能保持稳定。然而，环糊精可能不是纠正大脑脂质失衡的理想药物，它只是简单地消耗了细胞中的胆固醇，其安全性和有效性仍是未知的。 

总而言之，这项发表在 Nature 的研究表明，APOE4通过影响神经元的胆固醇转运来减少髓鞘的形成，从而诱发阿尔茨海默病。这些发现表明胆固醇失调可能是阿尔茨海默病发病的重要原因，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的途径。