一线NUC经治LLV患者的策略:NUC联用干扰素 or​ 核苷酸类(联用或换用NUC方案)?

临床上广泛使用的一线抗HBV药物核苷（酸）类似物（NUC）可有效地抑制HBV DNA复制，显著减缓慢性乙型肝炎患者（CHB）的疾病进展，减少包括肝衰竭和肝癌在内的终末期肝病的发生。然而，临床上有一部分CHB患者在接受一线NUC治疗48周或更长时间后，仍存在低病毒血症（LLV）。

在“辩以明思--肝胆相照全国中青年医师学术争鸣辩论赛”上，围绕“一线NUC经治LLV患者的策略：NUC联用干扰素 or 核苷酸类（联用或换用NUC方案）”这一辩题，由广州医科大学附属市八医院许敏教授、南方医科大学南方医院刘智泓教授、海南省人民医院吴彪教授组成的正方团队和山东大学第二医院王磊教授、郑州大学附属洛阳中心医院李国涛教授、烟台市奇山医院刘友德教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

NUC联用干扰素

2017年，一项韩国研究首次报告恩替卡韦（ETV）经治LLV人群远期肝细胞癌（HCC）风险增加。该研究将回顾性队列分为完全维持应答人群（MVR）和未应答或应答后复阳患者（LLV），结果发现LLV人群较MVR人群HCC累积发生率显著增高。但是仔细分析结果可以看到两组患者中，非肝硬化人群随访8年HCC的累积发生率无统计学差异，而肝硬化人群，在第5年开始有统计学差异（图1）。

图1. 恩替卡韦经治LLV人群HCC风险

为什么5年内HCC风险没有增加呢？全球最大的恩替卡韦长期治疗队列研究结果显示，患者的病毒学应答率在前6年逐年上升。即使最强大耐药屏障的替诺福韦酯（TDF）/富马酸丙酚替诺福韦（TAF），病毒学应答率在第一年仅72%，疗效在第3年才达到应答率的平台期。过去已有大量可靠的证据表明一线抗病毒药物治疗五年以上，才会达到最大的疗效，而此期限以前的“部分应答人群”，没有一项指南要求换用或联用另一种NUC。

至此我们提出的疑问是大量恩替卡韦经治LLV研究结果，是否和耐药相关？如果LLV人群是一个新的风险人群，是绝不能和耐药人群重合的。一项经典的慢乙肝耐药研究[1]中指出耐药可以发生在24个月或更晚的时间，且并非所有耐药都表现为病毒学突破，也可以表现为LLV。为了进一步探索LLV的原因，我们根据检索词“低病毒血症/low level viremia”及“乙型肝炎病毒/HBV”进行文献检索共获取相关中英文文献51篇。排除不相关文献44篇后获取一线药物经治低病毒血症相关研究7篇。其中包含ETV经治人群5篇，包含ETV/TDF/TAF经治人群1篇，未报道1篇。阅读文献发现大部分没有严格排除耐药。由此我们得出结论：耐药可以表现为持续低病毒血症，ETV耐药人群可被替诺福韦（TFV）类药物控制，大量、单边ETV低病毒血症研究均未明确排除耐药。所以部分ETV经治人群并非真正LLV，而是产生耐药。

TFV类药物无耐药，也有LLV。一项随机对照研究[2]比较了ALT正常患者（男性低于43，女性低于34）中，TDF与恩曲他滨（FTC）单药抗病毒疗效。结果发现TDF单药组的两年、三年、四年的病毒学应答率均未能超过70%，21.9%的患者为LLV。在《核苷(酸)类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的研究现状》这一专家意见中，提出了LLV具有其独特机制。一、宿主免疫状态弱是LLV核心原因。核苷（酸）类似物（NAs）是抗逆转录药物，抗逆转录药物不是抗生素，肝细胞更新、循环病毒清除均依赖免疫。二、NUC是通过与细胞内源dNTP竞争结合抑制Ｐ蛋白的活性来抑制HBV DNA复制，体内dNTP含量丰富的患者，NAs可能存在竞争抑制，导致疗效过早饱和。在没有耐药和吸收障碍的情况下，提高剂量并不能显著提高应答率。因此，只依赖NUC，可能对LLV束手无策。

LLV的机制在于NAs的疗效饱和与机体的免疫低下，即使强效NAs干预下依然很难控制。在慢乙肝患者人群中，提高免疫最好的方法就是联用干扰素。陈新月教授团队研究显示经治LLV患者分别维持NAs治疗或联用干扰素治疗，在第48周时，Peg-IFNα组的完全病毒学应答率为97.50%，显著高于NAs组(图2)。此外，联用干扰素还可以降低HCC风险。

图2. LLV患者维持NAs治疗

或联用干扰素治疗的病毒学应答率

获得功能性治愈是所有乙肝人群的终极目标。Peg-IFNα治疗能显著提高功能治愈率，且基线HBsAg<1500IU/mL是优势人群。

总之，低病毒血症有独特机制，核苷换用/联用只解决应答不佳和潜在耐药。真正的LLV人群更需要免疫激活，需要联合干扰素。

反方观点

核苷酸类（联用或换用NUC方案）

LLV的定义为接受ETV、TDF或TAF等一线药物治疗且依从性良好的慢性HBV感染者，治疗至少48周以上，血清HBV DNA采用灵敏qPCR法（最低检测限为20IU/ml或10IU/ml）仍可检测到，但＜2000IU/ml。慢乙肝患者的治疗目标是降低病毒水平，直至不可测。选择LLV的治疗药物应具备有效性、安全性、普适性、便捷性。符合这四种要求的便是联用或换用NUC方案。

一、有效性

联用或换用NUC能够有效解决临床LLV的问题。LLV换用NUC研究证据一是解放军总医院第五医学中心的前瞻性研究。研究纳入247例ETV经治的LLV患者(HBV DNA 20-2000IU/mL)，其中部分换用TAF治疗，其余继续使用ETV。结果显示ETV经治的LLV患者在换用TAF后，1年病毒学抑制率和ALT复常率显著提高（图3）。

图3. ETV经治的LLV患者换用TAF后的病毒学抑制率和ALT复常率

LLV换用NUC研究证据二是日本多中心回顾性队列亚组数据，研究纳入了198例ETV经治大于2年的患者转换为TAF，其中LLV患者34例。研究显示患者由ETV转换为TAF后，病毒应答得到了改善，其中大部分LLV患者达到病毒学抑制（图4）。

图4. ETV转换为TAF后的病毒应答率

LLV联用/换用NUC，预后更佳。一项中国多中心、回顾性研究纳入了674例接受抗病毒治疗超过1年的CHB患者，基线时，203例存在LLV，其中24例更换了药物方案，7例加用NUC，17例换用NUC。结果显示LLV患者调整治疗方案，联用/换用NUC可以显著提高完全病毒学抑制率、降低终末期肝病累积发生率（图5）。

图5. LLV联用/换用NUC的完全病毒学抑制率和终末期肝病发生率

二、安全性

第一、长期服用TAF有良好的骨肾安全性。TAF治疗5年期间，可以长期维持并改善CHB患者的肾脏安全性，患者骨密度保持长期稳定。

第二、应用NUC不受血生化指标影响。血液和生化指标的异常（血常规、肝功能、肾功能、电解质素等），NUC治疗无明显禁忌且大多不用调整剂量。

第三、不良反应少。不会出现发热、精神异常、骨髓抑制、甲状腺功能异常等不良反应。

三、便捷性

NUC可以随身携带，不用低温保存，更加便捷。

四、普适性

NUC的适用人群更广。肝硬化、失代偿肝硬化、肝移植、肾功能不全、透析、儿童、青少年、妊娠、产后哺乳期、自身免疫性疾病史、自身免疫性肝炎、心律失常、甲状腺功能障碍等患者都可以安全使用。

伴LLV的失代偿期肝硬化（DCC）患者换用NUC后，疗效和安全性俱佳。首都医科大学附属北京佑安医院一项前瞻性队列研究纳入了56例DCC患者换用TAF治疗，其中LLV患者（HBV DNA<2000IU/mL）26例，NAs应答不佳患者（HBV DNA≥2000IU/mL）30例。LLV和NAs应答不佳的DCC患者在换用TAF后，病毒学、血清学应答和肝功能显著改善，且肾脏安全性无显著变化（图6）。

图6. LLV和NAs应答不佳的DCC患者在换用TAF后的病毒学应答率

慢性肾功能不全的CHB患者换用TAF后疗效和肾脏安全性良好。一项国际多中心回顾性研究纳入了425例使用ETV≥12个月（平均>6年）后换用TAF的CHB患者，平均年龄60.7±13.2岁，且伴有其他合并症（21%糖尿病、27%高血压、15%肝硬化、8%HCC）。研究结果显示长期使用ETV后换用TAF，病毒学抑制率显著升高并维持，肾功能分期基本维持稳定（图7）。

图7. 慢性肾功能不全的CHB患者换用TAF后的病毒学抑制率和肾功能分期

各大指南均指出CHB治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，LLV治疗目标是使病毒持续降低，直至不可测。目前中外各大指南大多有NAs联用或者换用的相关推荐，因此反方建议联用或者换用NUC。

攻辩环节

正方提问反方

问题：如何区分耐药患者和LLV患者？

回答：LLV患者定义时需要排除病毒耐药突变。

问题：联合或换用NUC时会优先选择哪一种药物？

回答：会优先选择一线、无交叉耐药的药物使用。

问题：TDF经治的LLV患者如何治疗？

回答：可以选用ETV治疗。

反方提问正方

问题：LLV之中HBeAg（+）人群有没有证据证明干扰素治疗有效？

回答：目前没有这样的研究。

问题：LLV的所有人群都适合干扰素治疗吗？

回答：干扰素的使用确实不是普适的，但是大多数的LLV应用NUC也仅是抑制HBV DNA复制。临床上，LLV可能与耐药很难区分，加之疗效饱和，换用/加用NUC并不能满足临床需求。

问题：LLV患者人群加用干扰素的不良反应是不是更多？

回答：干扰素的治疗确实有更多的不良反应，但是很多LLV患者除了联用干扰素没有更好的选择。

领队观点总结

许敏教授：降低HCC风险是慢乙肝患者抗病毒治疗的重要目的。抗病毒药物通过抑制HBV DNA复制来降低HCC发生风险。NAs之间的抗病毒机制类似，存在疗效饱和。而干扰素通过调节免疫是以另外一种方式增加抗病毒治疗的收益。联合干扰素用药可以达到更好的治疗效果。

王磊教授：抗病毒治疗的首要目标是最大限度长期抑制病毒复制。从有效性、安全性、便捷性、普适性四个角度看，联用或换用NUC是更好的选择。

参考文献

1. Pallier C, et al. Hepatology 2009,49:50

2. Chan Henry L Yet al..Gastroenterology 2014 146: 1240-8.

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