德琪ATG-008，晚期宫颈癌的潜力黑马

市场周期波动常见，难得的是初心不变，砥砺前行的创新药企。

1. 德琪公告

2. 宫颈癌免疫治疗

3. ATG-008值得期待

1   德琪公告  

德琪最新公告，在mTORC1/2抑制剂ATG-008 (onatasertib) 联合特瑞普利单抗治疗复发/转移性宫颈癌患者TORCH-2研究初步数据显示：21例接受联合疗法的患者（无论PD-L1表达状态如何）ORR为52.4%（11/21），其中10例为PR（47.6%），1例获得CR。另外研究中PD-L1阳性患者的ORR为77.8%（7/9）。在10例获得PR患者中，5例继续观察到治疗反应，还有2例SD患者继续接受治疗，这些患者目前的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。

2     宫颈癌免疫治疗  

ATG-008联合特瑞普利单抗治疗复发/转移性宫颈癌的早期数据属于什么水平呢？下面我们结合NCCN指南与国内研发情况，看看现有以及临床在研的其它药物表现。

图1 复发/转移宫颈癌治疗美国NCCN指南推荐用药方案（资料来源：NCCN官网）

1、帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是首个获批用于宫颈癌PD-1抑制剂，其先后在二线和一线的获批。K药基于Keynote-158 研究在2018年获批用于PD-L1阳性二线人群，98例经治R/M CC患者（PD-L1阳性占83.7%）ORR=12.2%，mPFS=2.1个月，mOS=9.4个月。

K药联合化疗与抗血管生成药物贝伐珠单抗是PD-L1阳性复发/转移性宫颈癌（R/M CC）一线治疗首选方案，在KEYNOTE-826研究中，接受三药联合方案的患者（PD-L1阳性占89%）ORR=65.9%，mPFS= 10.4个月，mOS=24.4个月（对照组相应为50.8%、8.2个月、16.5个月），参考资料1。

2、AK104（PD-1/CTLA-4双抗）

国内实力选手AK104在今年6月获批用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的R/M CC患者。临床研究显示，100例可评估疗效的患者中ORR=33%，mPFS=3.75个月，mOS=17.51个月，不难发现双抗AK104相比单抗K药治疗ORR、PFS、OS几乎都实现翻倍的提升（非头对头研究）。另外在64例PD-L1阳性患者中，ORR=43.8%，mPFS=6.34个月，中位OS尚未达到。

3、Nivolumab+ Ipilimumab

NIVO+IPI治疗R/M CC（尚未获批）在今年ESMO上发布CheckMate 358研究结果。研究纳入R/M宫颈鳞癌且既往全身治疗≤2次成人患者分为NIVO组、NIVO+低剂量IPI组、NIVO+高剂量IPI（组3）三个治疗组。响应率ORR以及长期疗效指标DOR、PFS、OS如下图所示，ORR落在26%~40%范围内（不论PD-L1表达与历史治疗情况）。

图2 复发/转移宫颈癌治疗美国NCCN指南用药方案（来源：资料2，丰硕创投整理）

这一研究中值得注意的是：①药物治疗后患者的反应与PD-L1表达没有表现出相关趋势，②联用Ipilimumab疗效比O药单药并不一定更好（这里猜测是因为IPI不良反应抵消部分临床获益）。

4、信迪利单抗+安罗替尼

信迪利单抗联合安罗替尼（未获批）在至少接受一次全身治疗的晚期宫颈癌的国内II期临床研究显示：在39名可评估疗效的患者（PD-L1 阳性 100%）中，ORR 为59.0%，DCR=94.9%，mPFS 为9.4个月，未达到中位总生存期，这一组合也是实力竞争者。

3     ATG-008值得期待  

以PD-1单抗为主的免疫疗法开启了晚期宫颈癌治疗的新篇章，由于Pembrolizumab单药二线治疗ORR有限，以PD-(L)1为基础的联用靶向治疗、双免联用、双抗治疗成为新的发展方向。但通过以上研究我们也发现，目前晚期宫颈癌免疫治疗仍受限于PD-L1表达状态。我们再回到德琪TORCH-2研究（虽然未提及纳入患者的历史治疗基线）：

在全体人群中，ATG-008+特瑞普利单抗ORR已高于NIVO+IPI联合用药（不论对比未治疗还是复发的患者），其他两项更多PD-L1阳性的临床研究。

图3 复发/转移宫颈癌不同用药方案ORR比较（来源：公开资料，丰硕创投整理）

在PD-L1阳性人群，ATG-008+特瑞普利单抗ORR高达77.8%，甚至已经超出K药/贝伐/化疗的一线方案（这里已经可以忽略TORCH-2中患者的历史治疗基线）。即便与国内潜力药物的AK104以及信迪利单抗+安替罗尼组合对比，ATG-008+特瑞普利单抗也不容小觑。 虽然仅是早期研究结果，但mTORC1/2抑制剂ATG-008的加入，明显提升了PD-1单抗治疗晚期宫颈癌患者（不论PD-L1表达状态）的临床获益。这意味着未来PD-L1的表达状态可能不再是限制因素，ATG-008联合特瑞普利单抗将有更大的想象空间。 目前化疗仍是晚期宫颈癌所有一线治疗方案的基础用药，ATG-008+特瑞普利单抗的早期数据已展现出超越 K 药/贝伐/化疗的三药方案的疗效，展望未来晚期宫颈癌一线去化疗方案，同样值得期待。    结语  11月以来，恒生生科指数强势上涨近一个月涨幅达达到27%，其中18A创新药领涨生物科技板块，德琪医药从10月中旬的底部反弹涨幅达到60%。除了ATG-008联合特瑞普利单抗TORCH-2研究进展之外，还有ATG-008治疗HBV+肝细胞早期数据披露。CD24单抗、PD-L1/4-1BB双抗、ATR抑制剂、B7-H3/PD-L1双抗四款早期潜力管线持续推进，携四项研究数据亮相SITC 2022。尽管市场周期波动，难得的是初心不变，依旧砥砺前行的创新药企。            

参考文献

资料1、Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer

资料2、520MO - Safety and efficacy of nivolumab (NIVO) ± ipilimumab (IPI) in patients (pts) with recurrent/metastatic cervical cancer (R/M Cx Ca) in checkmate 358

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。