FRα ADC 疗效数据对比：BMS、天士力、华东医药哪家强

在Elahere上市前，叶酸受体α(FRα)靶点的新药研发一直是生物医药界的难点问题之一。从90年代被发现起，众多医药巨头在这个靶点上栽过跟头，例如默沙东、卫材等，小分子偶联药物、单抗药物都曾折戟。

随着ADC技术的逐渐成熟，FRα也进入了ADC药物的视野。

01 首款FRα ADC成功上市

15日，ImmunoGen宣布FDA已加速批准ELAHERE™(mirvetuximab soravtansine-gynx) 用于治疗FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。Elahere成为 FDA批准的第一种用于铂类耐药疾病的 FRα 靶向ADC药物。

Elahere获批是根据关键SORAYA试验：ORR为31.7%，包括5个完全应答（CR），中位DOR为6.9个月。

来源：Immunogen

不良事件： 最常出现的全等级毒性包括视力障碍(50%)、疲劳(49%)、天冬氨酸转氨酶升高(50%)、恶心(40%)、丙氨酸转氨酶升高(39%)、角膜病变(37%)、腹痛(36%)等。31%的患者在使用该药时出现了严重的不良反应，一名患者因视力障碍而中止治疗。产品对眼部毒性进行了黑框警告。

来源：Immunogen

Elahere大中华地区的权益于2020年10月由华东医药获得。ImmunoGen将获得4000万美元的首付款，并在实现临床开发、注册和商业里程碑后，获得至多2.65亿美元的里程碑付款。15日晚间，华东医药发布公告，对IMGN853在中国的临床进展进行了更新。

02 FRα ADC疗效数据对比

针对FRα的药物研发并不多，且大多在早期阶段，除了已上市的Elahere，其他几大主要FRα ADC分别是：卫材的MORAb-202、Sutro Biopharma的STRO-002。

这两款药物都分别达成了对外合作：

2021年6月，BMS与卫材达成合作。双方约定共同开发和商业化MORAb-202，BMS将向卫材支付6.5亿美元，卫材有权获得至高达24.5亿美元的潜在未来开发、监管和商业里程碑。

2021年12月，天士力与Sutro Biopharma达成合作，获得STRO-002 在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。天士力将支付4000 万美元首付款，Sutro有权获得最高 3.45 亿美元的开发及商业化里程碑付款。

目前，MORAb-202和STRO-002都只公布了I期数据，从现有数据来看，卫材的MORAb-202效果最好。

根据公开信息收集

MORAb-202

结构：由FRα抗体farletuzumab和抗癌药eribulin偶联，linker采用的是cathepsin-B。

2021年的AACR上卫材发布了MORAb-202治疗FRα阳性晚期实体瘤患者的I期临床数据：

入组患者：年龄≥20 岁、器官功能正常且对标准治疗无反应的 FRα 阳性实体瘤患者

临床结果：在可评估的22名患者中，ORR=45.45%，其中1名患者获得CR（4.5%），9名患者获得PR（40.9%），另有8名患者疾病稳定（36.36%）。

不良事件：21名（95%）患者出现治疗中的AE，其中10名（45%）患者出现白细胞减少和中性粒细胞减少。一名患者（0.9 mg/kg组）出现两种3级剂量限制性毒性（DLT）—血清丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶升高。经独立裁决委员会审查后，在5名（23%）患者中发现了被认为与MORAb-202相关的1/2级间质性肺病。

TRO-002

结构：由抗FRα的抗体和可裂解药物SC239偶联，采用的linker为dibenzocyclooctyne (DBCO) -3-aminophenyl-hemiasterlin。

来源：Sutro Biopharma

1月5日， Sutro Biopharma公布了截至2021年11月8日STRO-002剂量扩展1期临床试验中期结果：

入组患者：该剂量扩展1期临床试验纳入了44名至多接受过3线治疗的卵巢癌患者。其中，81%的患者对铂耐药，63%和65%的患者曾分别接受过贝伐珠单抗和PARP抑制剂治疗。

临床结果：所有可评估患者的ORR为33%（11/33），两种剂量水平下，FolRα表达水平均较低。接受至少两次基线后扫描，7名患者有部分缓解（21.21%）。共有14名患者病情稳定（42.42%），8名患者出现疾病进展。

不良事件：5%的治疗紧急不良事件为1-2级。34名（78%）患者出现3级及以上不良事件，29名（67%）患者出现中性粒细胞减少。在5.2mg/kg剂量组中出现了一例5级事件（2%），即患者因中性粒细胞缺乏伴发热死亡。

单从三款药物的ORR数据来看，卫材的MORAb-202数据更为优秀，而STRO-002的不良反应最为严重。值得一提的是，距离合作官宣不到3个月，Sutro透露天士力将重新讨论STRO-002的合作。虽然并没有披露具体原因，但或许是和STRO-002的安全性问题有关。

小结

FRα靶点的难度较高，全球范围内研发的企业也较少。国内在研药物除了华东医药和天士力采取引进策略，也有走自研路线的产品：例如百奥泰生物的BAT-8006，正在启动I期临床；普方生物也有一款FRα ADC正处于临床前开发阶段。

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