ALS失意者联盟：嘴硬头铁的BrainStorm，一波三折的

作为棘手的神经退行性疾病之一，ALS（肌萎缩侧索硬化）目前的治疗药物并不多，116年以来美国仅有3款主要药物用于减缓ALS疾病。9 月 29 日，FDA批准了Amylyx公司的Relyvrio，在该疾病领域中具有里程碑意义。

然而，Amylyx 公司的成功似乎并不具备借鉴意义，随后有多款ALS药物都遭到了FDA的负面回应，其中包括Biogen万众瞩目的新药tofersen。10日，又有一款ALS药物加入了失意者联盟。

01 BrainStorm：嘴硬反被打脸

10日，BrainStorm Cell Therapeutics 宣布收到了FDA的RTF (refuse to file) 信函，这意味着FDA还未对BLA进行审查，就对其ALS 疗法 NurOwn 进行了否决。

NurOwn是一款自体MSC-NTF干细胞疗法，通过诱导自体骨髓的间充质干细胞（MSC）分化成可以分泌神经营养因子（NTF）的间充质干细胞。可以有效地将多种NTF和免疫调节细胞因子直接递送至损伤部位，以引起所需的生物学效应，并最终减缓或稳定疾病的进展。

公司没有公布有关RTF 的详细信息，但表示将向FDA申请召开 A 类会议（该类会议通常具有申诉性质）。

NurOwn III 期试验的顶线数据最初于 2020 年 11 月公布，数据显示主要终点和次要终点均未达到，股价暴跌70%。

当时，Endpoint媒体评论员尖锐地称其p值“惨不忍睹（dismal）”。然而，BrainStorm声称试验结果仍然“有可能批准”，并且坚持“FDA迫切希望对药物进行审查”。（该报道尖锐不失诙谐，值得一看，复制链接到浏览器可查看：https://endpts.com/the-primary-failed-the-key-secondary-failed-but-this-biotech-still-believes-it-can-win-an-fda-ok-in-als/）

2021年2 月初，CEO Chaim Lebovits 在一份声明中表示III 期数据仍然“具有临床意义的治疗效果”。然而，2021年3月，FDA罕见地对其进行公开抨击，表示其III 期数据“根本没有统计学意义”。

令人惊讶的是，这并没有动摇BrainStorm对药物上市的美好愿景。去年 8 月，高管们表示，在重新分析了他们的 III 期数据并对原始结果进行了“更正”后，他们在 35 岁或以上的患者群体中发现了潜在的信号。

尽管FDA 此前表示“目前的临床数据水平没有提供 FDA 正在寻求支持生物制品许可申请 (BLA) 的实质性证据”，他们还是提交了BLA。而结果也如开头所提：FDA给出了RTF，拒绝其上市申请。

回顾其整个历程，不得不说BrainStorm颇有一些“嘴硬头铁”的不屈不挠精神，即使收到FDA一再否定，仍然不放弃任何上市的希望。只是，市场对此似乎并不买账，BrainStorm的股价因此暴跌超过40%。

02 Biogen：一波三折的上市

试验失败仍然申请上市的案例不止BrainStorm一家，前不久，Biogen旗下ALS药物tofersen的上市进程也在FDA碰壁。

10月17日，Biogen 表示，FDA将原定的PDUFA日期推迟了三个月至 2023 年 4 月 25 日。由于Biogen提交的审查信息中含有额外数据，FDA认为这是对上市申请的重大修改，这一延期距离Biogen发布III 期试验一年积极数据后不到一个月。

Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，用于治疗SOD1基因突变ALS患者。2021年10月公布的关键III期结果显示，研究没有达到主要终点，进展较快人群中修订版肌萎缩侧索硬化功能评定量表 (ALSFRS-R)评分从基线到第28周变化不具有显著统计学差异。

但是Biogen在多项次要和探索性研究中看到了积极信号，tofersen对于SOD1蛋白和神经丝轻链的减少有明显作用。血浆神经丝轻链是神经退化的一个潜在标记，而tofersen 的数据显示其临床试验期间神经丝轻链降低。因此Biogen试图根据该药物对神经丝轻链的影响获得加速批准。

来源：Biogen官网

虽然加速批准制度允许药物以替代终点上市，但神经丝轻链毕竟是一种未经证实的替代生物标志物，FDA 也从未批准过任何具有降低神经丝作用的药物。如果tofersen能够凭借该标志物获批，将具有重大意义。

Biogen2022年Q3季度营收为25.08亿美元，同比下降10%。公司将赌注压在了AD药物lecanemab和ALS药物tofersen身上。今日，Biogen宣布将任命前赛诺菲负责人Chris Viehbacher为新的CEO，以助力Biogen度过动荡时刻，成功推进药物商业化。

小结

ALS存在巨大未被满足的市场，日益增强的患者呼声也对药企的研发进度不断提出要求，Relyvrio的“死而复生”式上市就体现了FDA对患者需求的深度关切。但一款药物是否应该由于患者的急切需求而放宽对实际临床益处的要求呢？而此前Aduhelm凭借生物标志物获批，Biogen这回是否还会有这样的好运气？

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