补体药新靶点MASP-2：首款抗体药商业化在即，国内上市公司

补体系统是一种具有精细调控机制的蛋白质反应系统，他们活化后具有酶活性，辅助和补充特异性抗体，介导免疫反应和炎症反应。补体系统能够对感染作出快速反应，但也可介导病理性反应。补体成分异常、过度活化等功能障碍，与疾病的发生发展相关。

补体固有成分以非活化形式存在，通过级联酶促反应被激活，现有3条补体激活途径：经典途径（classical pathway, CP），凝集素途径（lectin pathway, LP）和替代途径（alternative pathway, AP）。不同补体途径被激活后，均形成C3转化酶，活化C5，最终形成膜攻击复合物（MAC），通过溶细胞效应而发挥重要生理和病理作用。

在凝集素途径中，当甘露糖结合凝集素（MBL）与病原体表面的糖结构结合后，与之相连的MASP-1和MASP-2相继激活。

激活后的MASP-2具有丝氨酸蛋白酶活性，依次裂解C4和C2，形成C3转化酶，再活化C5，最终形成膜攻击复合物（MAC），通过溶细胞效应而发挥重要生理和病理作用。

疾病相关的补体级联反应（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

简单来说，甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）是补体系统的凝集素信号通路的效应酶，能够激活补体系统，介导了多种炎性疾病或罕见病的发展进程。

因此，抑制MASP-2的功能，阻断凝集素通路是治疗相关疾病的理想策略。同时，抑制MASP-2并不会影响到补体系统的经典信号通路，不会影响免疫系统对外来感染的免疫反应，能够避免增加患者感染的风险。

对于MASP-2靶点，奥麦罗制药的Narsoplimab已经于2020年底递交上市申请。康诺亚生物CM338则是国内最先进入临床的MASP-2单抗。

01 奥麦罗制药

MASP-2单抗、MASP-3单抗、小分子抑制剂

奥麦罗制药（以下简称Omeros）的Narsoplimab为目前临床进度最领先的MASP-2抗体候选药物，是一款全人源IgG4单抗，正在进行造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）、IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、狼疮性肾病等适应症的多项临床研究。

Narsoplimab临床进度

针对Narsoplimab首个适应症HSCT-TMA， Omeros公司于今年4月在ASCO官方期刊Journal of Clinical Oncology (JCO)上在线发表了Narsoplimab治疗HSCT-TMA的关键性临床试验(NCT02222545)结果。

Narsoplimab治疗后患者的总缓解率为61%（基于生物学标志物和临床状态改善测定）， 68%的患者达到100天生存期。与历史对照相比，接受narsoplimab治疗的高危HSCT-TMA患者在100天时的生存率提高了接近6倍。

Narsoplimab主要疗效终点（图片来源：JCO）

Narsoplimab的疗效结果（A）HSCT-TMA诊断后100天的患者生存率；（B）总生存期的Kaplan-Meier图（图片来源：JCO）

研究中，Narsoplimab耐受性良好，不良事件大多是HSCT-TMA患者人群的典型特征，没有明显的受关注安全性信号。最常报告的治疗中出现的不良事件是发热、腹泻、呕吐、恶心、中性粒细胞减少、疲劳和低钾血症。

研究中的不良事件（图片来源：JCO）

Narsoplimab早在2020年11月就已向FDA递交HSCT-TMA适应症的BLA申请，但在2021年10月被FDA拒绝批准。FDA拒绝批准的原因是已有的数据还很难评估Narsoplimab治疗HSCT-TMA的疗效，需要公司提供更多数据予以支持。

对于IgA肾病，Omeros公司在2021年11月公布了2期临床试验更新数据。结果显示，Narsoplimab可以使IgA患者中位蛋白尿减少64.4%，这是其它疗法未曾达到的水平；与标准疗法相比，Narsoplimab预计可将患者预期肾透析需求延迟41.6年。

研究中还有12名IgA肾病患者接受了延长给药且随访时间长达近3年（35个月），其中包括了患有晚期IgA肾病的高危患者。数据显示，即使是有严重的长期IgA肾病伴高风险合并症的患者，但仍有25%的患者表现出肾小球滤过率（eGFR）改善。

目前，该药治疗IgA肾病的3期临床试验（ARTEMIS-IGAN）正在进行中。

另外，今年3月，Narsoplimab（OMS721注射液）的IgA肾病适应症也已在国内获NMPA批准进入临床阶段。

Omeros公司管线中除了Narsoplimab， 另一新靶点单抗——靶向MASP-3的OMS906已进入海外临床1期，用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症 （PNH）。

图片来源：公司官网

OMS906是靶向MASP-3的研究性人单克隆抗体，可采用皮下给药。OMS906已获得美国FDA的孤儿药资格认定，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。

MASP-3是补体系统替代途径的关键激活剂。MASP-3负责将前补体因子D（Pro-FD）转化为成熟的补体因子D（FD）。

与其他替代途径蛋白相比，MASP-3具有最低的天然循环水平和较低的相对清除率，并且与C5和C3阻断剂不同，MASP-3抑制不会影响经典途径的裂解，这点对于抗感染很重要。

对比MASP-2，MASP-3不同的作用途径（图片来源：J Immunol 2019）

OMS906则能够抑制体内MASP-3，将成熟CFD的全身水平降低到检测阈值以下，从而相应地阻断补体的替代途径。

OMS906对MASP-3的抑制作用（图片来源：公司官网）

另外，公司管线中还有口服的MASP-2小分子抑制剂、MASP-3小分子抑制剂和MASP-2/-3的双特异性抑制剂等临床前项目。

图片来源：公司官网

02 康诺亚生物

MASP-2单抗

康诺亚CM338是针对 MASP-2 的人源化高效拮抗性抗体，比Narsoplimab的亲和力更高。CM338正在进行I期健康人试验，预计在2022年下半年启动IgA肾病患者人群中剂量扩展试验。

研究显示，CM338在抑制凝集素通路激活方面的功效超过Narsoplimab类似物50倍。

图片来源：公司

安全性方面，通过以食蟹猴为受试体的动物实验评估CM338毒性，目前并未观察到严重不良事件。

03 创胜集团

MASP-2单抗、抗体融合蛋白

创胜集团肿瘤以外管线（图片来源：公司官网）

TST004是一款靶向MASP-2的人源化单抗，由创胜集团与礼邦医药合作开发，用于治疗与肾脏疾病及血液疾病有关的若干适应症。

临床前数据显示，TST004能以高亲和力的方式选择性地与MASP-2结合，可在体外及体内有效阻断MASP-2依赖性激活凝集素补体通路。

相比于Narsoplimab，TST004显示出更优的通路抑制作用（图片来源：公司官网）

在食蟹猴PK/PD研究中，TST004显示出持久的靶点抑制。此外，TST004在皮下注射后的单次及多次剂量毒性研究中，在非人类灵长类动物中显示出较好的耐受性及安全性。

上个月，10月5日，TST004的临床试验申请获FDA批准，用于治疗IgA肾病。

TST004在其它更多适应症（包括眼科、传染病等）中也具有治疗潜力（图片来源：公司官网）

TST008是一种结合MASP-2抗体并与跨膜激活剂及CAML相互作用分子（TACI）蛋白融合的同类首创三重功能抗体，可同时靶向先天性及适应性免疫通路，对治疗系统性红斑狼疮（SLE）可能具有更好疗效。TST008目前处于临床前阶段。

SUMMARY

小结

补体药物是全球药企积极布局的热门方向，由于研发难度大，目前上市药物数量仍屈指可数，大多数在研药物处于临床阶段，国内方面补体领域的布局还并不多。

其中，靶向C5及其相关受体的药物最多，药物形式出以抗体药为主、小分子次之。靶向凝集素通路激活是一种潜在的变革性治疗方案。MASP-2、MASP-3靶点的出现将实现药效的进一步提升，同时其新颖的作用机制，有望在将来应用到更多适应症。

参考资料：

1.Narsoplimab, a Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-2 Inhibitor, for the Treatment of Adult Hematopoietic Stem-Cell Transplantation-Associated Thrombotic Microangiopathy. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02389

2.Association of MASP-2 levels and MASP-2 gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus. https://doi.org/10.1111/jcmm.15656

3.Clinical promise of next-generation complement therapeutics. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0031-6

4.Cutting Edge: Role of MASP-3 in the Physiological Activation of Factor D of the Alternative Complement Pathway. https://www.jimmunol.org/content/jimmunol/203/6/1411.full.pdf

5. TST004, a Humanized IgG4 Anti-MASP2 Antibody, Demonstrates Potent In Vitro / In Vivo Inhibitory Activities on MASP2 Complement Pathway and Excellent Safety Profiles in Non-Human Primate (NHP).