行稳致远，无忧可达丨芦曲泊帕：高效升板破局者

血小板减少症是慢性肝病患者最常见并发症。在不伴肝硬化的慢性肝病患者中发生率约为6%，在肝硬化患者中发生率约为78%[1]。

临床上，血小板减少症与慢性肝病联系紧密。一方面，血小板减少的程度与肝病的严重程度相关，肝病越重，血小板减少的程度也越严重。虽然血小板计数水平未到10~20×109/L，通常不会发生临床显著的自发出血，但是伴或不伴癌症的肝硬化患者在诊断和治疗期间通常需要多次内科和/或外科手术操作，血小板减少症的存在会加重手术或创伤性出血。另一方面，血小板减少症的存在也可使常规患者护理明显复杂化，如对肝硬化患者进行的肝活检、抗病毒治疗以及医学指征或择期手术，从而导致延迟或取消医疗管理，同时影响多种疾病的有效治疗。

事实上，血小板减少症的程度已被证明是肝硬化患者有用的预后标志物，并且预示高危人群发生肝癌的高风险。所以，血小板减少症需要引起临床格外重视，积极干预血小板减少症有助于改善患者长期预后。

慢性肝病相关血小板减少症的治疗临床仍面临很多挑战

目前慢性肝病相关血小板减少症的干预措施包括血小板输注、脾切除等。但这些方式均有其各自的局限性，限制了临床上的广泛应用。

血小板输注

血小板输注是目前慢性肝病相关血小板减少症最主要的干预措施，主要应用于PLT<50×109/L的患者。临床应用过程中，其局限性体现在升血小板效应短暂、可能出现输注反应，成品价格昂贵等方面[2]。

脾脏切除术

对于肝硬化患者，血小板减少的病理生理机制主要与血小板生存素（TPO）合成减少和脾功能亢进有关。脾脏切除术曾是治疗肝硬化患者血小板减少的传统方法。但术后如发生门静脉和/或脾静脉血栓形成和出血等并发症，可能会对门静脉两端的重要脏器带来严重伤害，甚至毁灭性打击[3]。此外，脾脏切除术还可能影响日后肝移植手术的实施。部分脾动脉栓塞术虽较脾脏切除术风险降低，但仍可能出现肺炎、腹膜炎、脾脓肿、门静脉血栓等并发症[4]。

已上市的TPO受体激动剂仍未能满足临床实践需求

最近，小分子TPO受体激动剂（TPO-RAs）的出现为慢性肝病相关血小板减少症带来了曙光。大量临床证据表明，TPO-RAs可提高PLT。目前，阿伐曲泊帕在中国已被获批用于择期行侵入性检查或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者。

然而，有的TPO-RAs存在一定的药物-药物相互作用的风险（如伊曲康唑、氟康唑、利福平、维拉帕米等）[5]。而且，其效果也可能受到其他因素的影响。因此，迫切需要更多的选择来满足临床治疗需求。

四大独特优势芦曲泊帕为慢性肝病相关血小板减少症带来新希望

芦曲泊帕最早于2015年9月在日本上市，通过作用于人TPO受体的跨膜结构域，与内源性TPO相同的方式激活信号转导途径，促进血小板的生成。随后，芦曲泊帕在2018年、2019年相继在美国和欧盟获批用于治疗成人慢性肝病相关血小板减少症。

此前，两项随机、双盲、3期试验L-PLUS 1和L-PLUS 2证明了芦曲泊帕可以有效地提高PLT和降低血小板输注的需求。L-PLUS 1研究中，芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注的患者比例分别为79.2%和12.5%（P<0.0001）[6]。L-PLUS 2研究中，芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注，且避免因出血抢救的患者比例分别为64.8%和29.0%（P<0.0001）[7]。

除高效应答，长效升板外，与其他小分子TPO受体激动剂相比，芦曲泊帕还具有独特优势。

第一，芦曲泊帕主要通过CYP4酶（4A11）代谢，发生药物间相互作用的潜在风险非常低；

第二，不受食物影响，不必与食物同服；

第三，临床使用剂量无需根据使用前患者的血小板水平调整，仅需1天1片，疗程7天；

第四，更长的手术窗口期，服药后第9-15天可进行手术操作。

芦曲泊帕中国III期数据惊艳亮相

近期，芦曲泊帕在中国人群中开展的3期临床试验（S-888711）研究成果正式发表于Hepatology International（IF=9.029），复旦大学附属中山医院周俭教授为该研究论文的通讯作者。这项研究聚焦中国患者人群，为芦曲泊帕在中国慢性肝病血小板减少症患者中的有效性和安全性提供了最新证据。

该随机、多中心、安慰剂对照、双盲、3期研究，纳入2020年7月至2021年6月中国9个中心共66例慢性肝病合并严重血小板减少症患者，并将其按2：1比例随机分配至芦曲泊帕组（n=44）或安慰剂组（n=22），每天一次3 mg芦曲泊帕或安慰剂治疗，持续7天。其中，安慰剂组有2例患者由于研究停药或药物遗失而错过了1或3天的给药。

主要疗效终点为第8天应答者（定义为：PLT≥50×109/L，较基线增加≥20×109/L且未接受出血抢救治疗）比例；关键的次要疗效终点为第8天或之后和侵袭性手术前2天内PLT≥50×109/L的患者比例（即无需进行术前血小板输注的标准）；并记录不良事件（AEs）。

图1 研究方法及研究的主要终点次要终点、安全性终点有效性

研究结果表明，在第8天时，芦曲泊帕组的应答者比率为43.2%（19/44），而安慰剂组的应答者比率为4.5%（1/22）（P=0.0011）（图2）。芦曲泊帕组的PLT中位数为61.5×109/L，安慰剂组的PLT中位数为41.0×109/L。芦曲泊帕组和安慰机组PLT≥50×109/L的患者比例分别为68.2%和13.6%。以上数据均证明了芦曲泊帕治疗的有效性。

图2 安慰剂组和芦曲泊帕在第8天应答者的百分比

治疗后第8天或之后以及手术前2天内，芦曲泊帕组和安慰剂组PLT≥50×109/L的患者比例分别为72.7%（32/44），而安慰剂组为18.2%（4/22）。两组间比例的差异具有统计学意义（p<0.0001）。

在研究期间，芦曲泊帕组和安慰机组最高PLT的中位数分别为80.5×109/L和60.0×109/L。较基线时PLT最大增幅分别为42.0×109/L和24.0×109/L。达到最大PLT的中位时间分别为14.5天和27.0天（图3）。此外，芦曲泊帕组在有创手术前PLT增加，而安慰剂组在有创手术后PLT增加。

图3 芦曲泊帕组和安慰剂组的PLT中位随时间的变化情况安全性

在安全性方面，芦曲泊帕组没有患者因不良反应而死亡或停用研究药物。芦曲泊帕组治疗期不良事件（TEAEs）的总发生率为84.1%（37/44），安慰剂组为90.9%（20/22）。大多数TEAE的严重程度为轻度或中度。侵入性手术后TEAE的发生率高于术前。研究期间，芦曲泊帕组与安慰剂组的重要不良事件发生率相当，与安慰剂组相比，并未增加安全性问题（图4）。

图4 研究期间重要不良事件发生率 

研究期间，很少有患者报告出血和血栓相关不良事件。芦曲泊帕组3例患者出现出血相关不良事件（术后出现粪便隐血，术中出血，术前和第1次给药后出现鼻出血）。安慰剂组4例患者出现出血相关不良事件（术后出现尿隐血阳性；术前及第1次给药后出现尿隐血阳性；术后出现穿刺点出血；术后出现皮肤瘀斑）。所有与出血相关的不良事件均为轻度或中度，在整个研究过程中没有患者因为出血而接受抢救治疗。芦曲泊帕组中只有1例患者发生了血栓形成相关的不良事件（头臂静脉血栓形成），严重程度为轻度，经评估与研究药物无关。

总之，该III期试验的研究结果表明，芦曲泊帕（3 mg，连续7天，每天1次）可以提高慢性肝病血小板减少症患者的PLT，并且减少侵袭性操作前患者对血小板输注的需求。此外，芦曲泊帕的安全性与安慰剂相似，并未增加不良反应。

行稳致远，无忧可达芦曲泊帕致力成为高效升板破局者，芦曲泊帕的特点可以总结为

1）降低风险（no-Risk）：芦曲泊帕无血栓风险，降低出血风险；

2）提高效率（EffIcacy）：高应答率：芦曲泊帕在用药后第8天应答比例43.2%，研究期间81.8%的患者至少一次应答；高效升板：平均16.1天达到最大血小板计数水平，升板幅度达57.3x109/L；

3）高安全性（Safety）：安全性与安慰剂相当，通过CYP4酶代谢，药物相互作用风险更低；

4）高便捷性（Easy）：芦曲泊帕为口服剂型，服用方便，无需剂量调节，不受饮食影响。

芦曲泊帕最早于2015年在日本上市，凭借其安全、高效、便利的升板效果在国际上备受瞩目。如今，芦曲泊帕已经完成中国人群的三期临床研究，将于2023年在中国上市，有望成为高效升板破局者，为我国慢性肝病相关血小板减少症患者带来更多福音，让我们共同期待！

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