上海九院季彤/王旭/孙树洋团队发现，癌细胞在“饥饿”时劫持伤害感觉神经以维持生长

疼痛，是每个人都熟知的一种非常不愉快的体验。它是由一种名为伤害性感觉神经（nociceptive nerve）的特化的感觉神经激活所引发。长期以来，痛觉作为一种保护机制，能及时向我们警示潜在的危险和伤害。癌痛是多种肿瘤患者最常见的主诉症状之一。尽管癌痛在肿瘤发生早期具有警示作用，但随着肿瘤发展，癌痛愈发强烈且难以控制，难治性癌痛不仅严重影响肿瘤患者的生活质量，也与肿瘤患者更差的整体生存率密切相关。这些临床表现表明癌痛可能参与了肿瘤发展，但其生物学机制尚不清楚。 2022年11月16日，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科季彤/王旭/孙树洋等在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies 的研究论文。 该研究 首次揭示了肿瘤细胞在面临肿瘤微环境中营养物质匮乏时可主动“劫持”一类感知、传导、调控癌痛的感觉神经——伤害性感觉神经 （nociceptive nerves） ，以维持自身旺盛的生长需求 。该研究不仅为理解癌痛调控肿瘤发展提供了生物学角度的新机制，也提出了使用一类临床偏头痛用药以增强肿瘤饥饿治疗的新策略。

研究团队以癌痛高发的口腔黏膜恶性肿瘤（口腔黏膜鳞癌与口腔黏膜恶性黑色素瘤）为模型，发现小鼠和人肿瘤微环境中存在密集分布的伤害性感觉神经末梢。通过化学及基因调控小鼠口腔黏膜支配的伤害性感觉神经，作者们发现阻断伤害性感觉神经不仅提升了小鼠的痛阈，更可以显著抑制舌移植瘤的生长。 随后，为了探索伤害性感觉神经调控肿瘤生长的机制，研究团队构建了两种体外共培养模型。但出乎意料的是，伤害性感觉神经在正常体外培养条件下对肿瘤细胞的生长没有明显影响。这种体内外结果的差异表明伤害性感觉神经是以微环境依赖的方式调控肿瘤的生长。由于该研究是在免疫缺陷鼠上进行的相关实验，因此他们首先排除了免疫细胞在其中发挥的作用。当前肿瘤微环境领域的研究表明：肿瘤微环境中的各类营养物质会显著影响微环境中给细胞间相互作用。作者们因此提出了另一种假说，即这种体内外结果的差异是由于体外模型无法模拟体内肿瘤所处的复杂营养微环境所致。

研究团队随即通过TCGA的泛癌分析、PET-CT成像及多种体内模型发现：口腔黏膜恶性肿瘤处于一种葡萄糖匮乏，甚至耗竭的肿瘤微环境中，而这是由于口腔黏膜恶性肿瘤细胞以有氧糖酵解作为主要供能方式。随后，他们通过各类体内外挽救实验发现： 伤害性感觉神经对肿瘤细胞的促生长作用依赖于乏糖环境。 下一步，通过体外筛选、共培养模型及伤害性感觉神经特异CGRP敲除/过表达小鼠模型，他们发现：伤害性感觉神经是通过 降钙素基因相关肽 （CGRP） 促进肿瘤细胞在乏糖环境下的生长，而CGRP可以激活肿瘤细胞内Rap1以阻碍Raptor-mTOR的相互作用，从而促进肿瘤细胞在乏糖环境，而高糖环境下的细胞保护性自噬。值得一提的是：CGRP在近些年被发现在偏头痛中发挥关键作用；一系列靶向CGRP的小分子拮抗剂、单抗应运而生，并被称作“偏头痛领域近20年最重要的突破”。

进一步的，研究团队又反过来思考，“ 在这样营养匮乏的肿瘤微环境中，肿瘤细胞又是如何影响伤害性感觉神经的？ ”。通过转录组测序、体外共培养模型及小鼠单侧舌移植瘤模型验证，他们发现： 肿瘤细胞在营养物质匮乏条件下，主动上调多种因子以主动“劫持”伤害性感觉神经合成、分泌CGRP。这些结果表明肿瘤微环境启动了肿瘤细胞与伤害性感觉神经间的交互调控。 最后，以这些分子机理为基础，研究团队发现：抗糖酵解治疗（2-DG、氯尼达明）和抗血管生成治疗（安罗替尼、贝伐珠单抗）这两类肿瘤饥饿疗法，都能显著增强肿瘤细胞-伤害性感觉神经间的交互作用，而使用一类国内外均已上市的偏头痛治疗药物——CGRP受体拮抗剂以阻断伤害性感觉神经来源的CGRP作用，可以显著增强肿瘤饥饿治疗的疗效。

总之，该研究表明肿瘤细胞在营养匮乏时，可以主动“劫持”伤害性感觉神经合成与分泌CGRP，从而促进自身细胞保护性自噬。而使用一种偏头痛治疗药物阻断伤害性感觉神经对肿瘤细胞的“援助”可以显著增强肿瘤饥饿治疗的疗效。这意味着癌痛在肿瘤发展的过程中发挥着意想不到的关键作用，提示疼痛控制应当是肿瘤治疗中不可忽视的环节。

论文通讯作者为上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科的季彤教授，共同通讯作者为王旭研究员及孙树洋研究员。第一作者为上海交通大学医学院附属第九人民医院博士研究生张誉，共同第一作者为上海交通大学医学院附属第九人民医院林承重主治医师、刘喆麒博士及口腔颅颌面科博士研究生孙仪庭。