10年随访，100%患者依然在世！治疗性乳腺癌疫苗最新临床成果 | JAMA Oncology

乳腺癌现已取代肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤。2022年国家癌症中心发布最新一期的全国癌症统计数据显示，乳腺癌是我国女性发病率排名首位的恶性肿瘤。

近年来，潜在治疗靶点层出不穷，无论是从基因组学、转录组学、代谢组学，还是蛋白组学、微生物组学等方面，相当多的研究成果具有较强的临床转化价值。

例如肿瘤疫苗，区别于用于疾病预防的疫苗，这是是一种治疗方法，隶属于肿瘤免疫治疗。其原理是将肿瘤抗原导入患者体内，激活或增强机体免疫系统，产生有效的抗肿瘤免疫反应，从而杀伤或清除肿瘤细胞，对于预防肿瘤复发及改善长期预后方面，肿瘤疫苗有着独特的优势。

今天要分享的这篇文章是 美国华盛顿大学医学院团队 在JAMA Oncology上发表了一篇关于乳腺癌肿瘤疫苗的文章，题目为 “Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encoding the ERBB2 Intracellular Domain in Patients With Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast Cancer: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial”。 研究显示： 乳腺癌疫苗对关键的人表皮生长因子受体2（HER2）肿瘤蛋白产生了强烈的免疫反应。

HER2又称ERBB2，基因是编码人表皮生长因子受体2的原癌基因，也是ErbB家族的一员。HER2基因扩增及蛋白的过度表达会过度传递信号，刺激癌细胞增殖。

在健康细胞中，HER2基因在细胞发育的各个阶段都起着重要的作用，其突变和/或过度表达可引发肿瘤的发生和转移。在人类多种癌种中HER2基因扩增和过度表达的发生，使其成为一个有希望的肿瘤治疗靶点。

HER2阳性的乳腺癌患者接受抗HER2靶向治疗曲妥珠单抗后，产生特异性免疫，特别是针对蛋白质细胞内结构域（ICD）的反应，与有利的临床结局有关，包括无进展和总生存期。

但仅有少数患者在曲妥珠单抗治疗后出现HER2特异性免疫应答。

为了促进这种免疫应答的发生，研究者在晚期HER2阳性乳腺癌患者中进行了一项基于HER2 ICD质粒的DNA疫苗的临床试验，旨在评估这种针对HER2的乳腺癌疫苗的安全性和免疫原性。

研究共纳入66名III期和IV期HER2阳性乳腺癌患者，其中65例完成3次接种。患者被依次纳入3个剂量组，分别为低剂量组（10 mcg）、中等剂量组（100 mcg）、高剂量组（500 mcg），每位患者均接受3针疫苗注射。此外，患者还接受了免疫刺激药物粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，进而促进细胞毒性免疫。

结果显示：低剂量组、中等剂量组和高剂量组三组的中位（范围）随访分别为118.6（38.0-155.5）个月、99.7（57.5-146.6）个月和73.5（23.8-115.5）个月，也就是说最长随访时间超过了10年！

总体而言，在大多数时间点，中等剂量组和高剂量组患者体内的免疫应答都要高于低剂量组，这两组之间没有显著差异。

研究者在第16周和第36周对患者的疫苗接种部位进行活检，以测量DNA的持久性，发现最高剂量组患者注射部位质粒DNA持久性最强。

同时，研究者发现在接种疫苗的同时使用曲妥珠单抗与HER2疫苗的持久性有关。

另外，中等剂量组的患者CD4+和CD8+中枢记忆T细胞水平升高。中枢记忆T细胞在扩增、分化和自我更新的能力方面是独一无二的，从而可以产生持久的免疫力。中枢记忆T细胞水平升高是接受免疫检查点抑制剂治疗临床反应良好的标志物。

在10年的随访期间，截至发稿前，任何组均未达到中位OS和PFS。中等剂量组中，100%的III期患者在最后一次随访时依然在世。

在疫苗的安全性方面，与疫苗相关的毒性作用通常是1级和2级，表明疫苗非常安全。最常见的相关不良事件包括注射部位反应（54例患者，82%）、流感样综合征（22例患者，33%）和疲劳（24例患者，36%）。

参考资料： https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2797975 

作者：医世象 叶子，转载请联系授权。