2022CSCO大会乳腺癌专家：CDK4/6抑制剂耐药后选择

CDK4 /6抑制剂是否英雄末路

乳腺癌是全球范围内危及女性健康的头号杀手，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占乳腺癌的60%-70%，且是晚期乳腺癌中最常见的亚型。针对HR+晚期乳腺癌，目前各大指南推荐的一线首选方案是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（ET）。

图片来源：2022年CSCO学术年会

此方案通过阻断细胞周期蛋白 D(cyclin D)-CDK4/6复合物信号的上游及雌激素受体通路，来改善HR+乳腺癌晚期患者的预后，但此类患者的临床获益仍不可避免受限于CDK4/6抑制剂的原发或获得性耐药[1]；而且，对于HR+乳腺癌晚期经CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，中国临床肿瘤学会乳腺诊疗指南（2022版）目前并无一级推荐的治疗方案[2]。

图片来源：参考文献[1]

CDK4 /6抑制剂曾是时代先锋

早期单药内分泌治疗HR+晚期乳腺癌因产生原发或继发性内分泌耐药，使患者的无进生存期（PFS）获益有限。CDK4 /6抑制剂的问世标志着HR+晚期乳腺癌进入靶向联合内分泌治疗新时代，多项临床研究揭示了CDK4 /6抑制剂联合内分泌治疗具有明显优势：

一线CDK4 /6抑制剂联合芳香化酶抑制剂中位无进生存期为20.2-30.6个月

二线CDK4 /6抑制剂联合氟维司群中位无进生存期为11.2-20.5个月

一线CDK4 /6抑制剂联合内分泌治疗中位总生存期达到了5年以上

二线CDK4 /6抑制剂联合内分泌治疗中位总生存期也接近4年

图片来源：2022年CSCO学术年会

目前国内外总共上市了4种CDK4/6抑制剂：

Palbociclib（哌柏西利，FDA于2015年上市，国内于2018年上市）；

Ribociclib（瑞博西尼，FDA于2017年上市，国内未上市）；

Abemaciclib（阿贝西利，FDA于2017年上市，国内于2020年上市）；

Dalpiciclib（达尔西利，2021年国内上市，首个中国原研药）。

图片来源：2022年CSCO学术年会

乳腺癌专家为CDK4/6抑制剂耐药指点迷津

如何逆转CDK4/6抑制剂耐药俨然是当今的热点问题，国内外相关研究竞相开花，2022年CSCO大会上公布了以下3个研究方向的临床结果：CDK4/6跨线治疗、更换联用靶向药物治疗及联合新型ADC药物治疗（篇幅所限已将数据汇总成表格-详见文末表1-3）。

综合考虑以上数据以及中国患者的药物可及性，中国科学院大学附属肿瘤医院的陈占红教授在2022年CSCO大会上推荐了后CDK4/6抑制剂时代的治疗选择（如下图）。

图片来源：2022年CSCO学术年会

除了以上选择外，靶向更精准、信号阻断更彻底及副作用更小的新药将是逆转耐药或乳腺癌治疗最具潜力和影响力的重磅因素，如具有强大的受体占有率的新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant，曾在新辅助治疗ER+、HER2-绝经后早期乳腺癌中显著抑制肿瘤增殖[3]。

目前也有其他口服SERD与CDK4/6抑制剂联用、免疫治疗与CDK4/6抑制剂联用的临床研究正在开展中，期待它们为晚期乳腺癌耐药带来更多希望。

表1 CDK4/6抑制剂跨线治疗的研究及结果

表2 更换靶向药物治疗的研究及结果

表3 选用新型ADC药物治疗的研究及结果

参考文献

[1]惠雪, 于百莹, 李洪滨,等. CDK4/6抑制剂耐药机制的研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2022(017):030.

[2] 中国临床肿瘤学会乳腺诊疗指南（2022版）

[3] https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2021-09-17

[4]封面图源：freepik.com

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