肿瘤防御：抵抗CTLs的三类机制

CTLs释放细胞毒性分子在肿瘤细胞内引起广泛的损伤，但是肿瘤也会产生多种防御机制来对抗CTL的攻击。随着时间的推移，CTL成功根除肿瘤的能力会进一步降低，因为免疫编辑会系统地去除更易感的免疫原性细胞（ 肿瘤免疫编辑） ，并驱动更多耐药群体的克隆扩增，限制肿瘤内基因组多样性。

肿瘤细胞防御

从广义上来说，防御机制可分为两大类：诱导性防御和组成性防御，诱导防御机制可细分为 快速 和 缓慢两种 机制。

Front. Immunol 2022

诱导性防御机制

1. 快速防御机制

超快速防御机制主要是中和免疫突触中的细胞毒性分子，并触发膜修复途径，以去除膜上的穿孔素孔，限制颗粒酶的流入。 释放到免疫突触中的肿瘤衍生的溶酶体组织蛋白酶可以降解可溶性穿孔素，限制细胞毒性分子的流入。这种机制本来是CTLs用于保护自己免受细胞毒性分子损伤的机制，被肿瘤细胞给模仿了。

一旦穿孔素孔形成，去除它们的一种机制是超快速的 ca2+依赖的突触溶酶体/晚期内体 (lysosomal/late endosomal，LLE)膜修复途径，该途径在CTL攻击几秒内发生。穿孔后，黑色素瘤细胞溶酶体向免疫突触迁移，这种暴露在黑色素瘤细胞表面的溶酶体有助于清除受损的膜，并以snap-23依赖的方式减少CTL介导的细胞毒性。溶酶体内室的脱酸作用有效地使这种防御机制失效。这一突触膜修复过程是超快速和钙依赖的；高时空分辨率的单细胞成像表明，钙信号在毫秒内从免疫突触热点向外传播，钙螯合通过抑制突触修复机制显著增加了CTL介导的细胞毒性。

在类似的情况下，肌动蛋白重构也被证明介导乳腺癌细胞对NK细胞衍生的细胞毒性分子的抵抗。 从黑色素瘤细胞释放外泌体也构成了肿瘤细胞对CTL攻击的快速反应。当CTL被激活之后，IFN-γ释放增加，肿瘤细胞释放外泌体增加，其中的PD-L1抑制CTL活性。 在结直肠癌中也获得了类似的结果，其中肿瘤来源的微囊泡通过FasL和TRAIL通路对CTL产生细胞毒性。

2. 缓慢的防御机制

除了快速的突触防御机制，较慢的防御机制会在几分钟到几小时内启动，以试图重新建立稳态，清除受损的细胞器，并促进亚致死CTL攻击的恢复。 例如，自噬的诱导（降解受损的细胞器）已被证明有利于肿瘤细胞在CTL攻击时存活，介导黑色素瘤细胞对CTL攻击的抵抗，抑制自噬（遗传或药物）可使肿瘤细胞对CTL攻击变的敏感。

3. 组成性防御机制

3.1 RCD突变及失功能

调节性细胞死亡，是细胞的一种自杀途径，在在机体发育、内稳态和发病机制中起着关键作用（Cell suicide pathways, termed regulated cell death (RCD), play a critical role in organismal development, homeostasis, and pathogenesis，Cancer Discov. 2021）。 颗粒酶可以模仿Caspase的某些功能，CTL依赖于靶细胞来感知和整合细胞死亡信号，最终通过焦亡等执行细胞死亡过程。但在肿瘤，这是一个巨大的挑战，因为癌细胞在阻碍自身RCD方面是出了名的有效。例如：

Science 2020

通过灭活p53，抑制了颗粒酶介导的DNA损伤驱动RCD的能力。

GSDMD结合的Bcl-2，阻止了GSDMD激活的切割事件，抑制焦亡的发生。在T细胞疗法中，使用Bcl-2抑制剂，可以恢复肿瘤细胞对于CTLs攻击的敏感性。

肿瘤还可以上调凋亡蛋白抑制剂(IAPs)，如XIAP、IAP1和IAP2，它们通过直接（如阻断活性Caspase底物结合袋）或间接（如靶向活性Caspase降解）来抑制Caspase。

肿瘤可以直接抑制Caspase表达

3.2 膜成分修饰

恶性转化的细胞，特别是转移的细胞，由于通过密集的ECM运输而发生膜损伤，因此它们通过增强膜修复蛋白(如Annexin2)的表达来进行补偿，该蛋白协调膜融合和伤口愈合。在膜损伤时，Annexin促进了肌动蛋白在伤口周围的积累，这是伤口闭合的关键步骤，也与防御CTL攻击有关。 癌细胞的质膜具有独特的磷脂，包括磷脂酰丝氨酸在外膜富集，在氧化应激条件下增强；暴露于CTLs表面的磷脂酰丝氨酸导致穿孔素能失调、非孔形成构象，肿瘤增强对穿孔素的抵抗。 穿孔素穿透富含鞘磷脂和胆固醇的脂质双分子层的能力较低。而癌症细胞证实质膜胆固醇的增加。

3.3 异常的自噬

自噬网络对于整合应激信号、循环受损细胞器和驱动细胞死亡至关重要。 通过自噬基因的突变和失调，肿瘤细胞破坏自噬网络，从而在次优环境下促进细胞存活，许多癌症中都观察到自噬水平的组成性升高。暴露于致命的应激后，癌细胞可以利用其增强的自噬能力收缩到可逆休眠状态，而非在极端应激下死亡。自噬有助于清除受损的细胞器（如产生ROS的线粒体），增强肿瘤细胞生存优势，成为CTLs成功根除肿瘤细胞的障碍。 参考资料

1. McKenzie B, Khazen R and Valitutti S (2022) Greek Fire, Poison Arrows, and Scorpion Bombs: How Tumor Cells Defend Against the Siege Weapons of Cytotoxic T Lymphocytes. Front. Immunol. 13:894306.

2. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, et al. Granzyme A From Cytotoxic Lymphocytes Cleaves GSDMB to Trigger Pyroptosis in Target Cells. Science (2020) 368(6494). doi: 10.1126/science.aaz7548

3. Tello-Lafoz M, Srpan K, Sanchez EE, Hu J, Remsik J, Romin Y, et al. Cytotoxic Lymphocytes Target Characteristic Biophysical Vulnerabilities in Cancer. Immunity (2021) 54(5):1037–1054 e7. doi: 10.1016/ j.immuni.2021.02.020

来源：闲谈 Immunology 2022-09-13

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