“美女病”多发性硬化症的免疫学

2022-11-16 15:44

未来治疗多发性硬化症的能力可能依赖于一种策略，将免疫干预与早期神经保护、再髓鞘药物结合起来，这些药物也针对中枢神经系统内的细胞。

前言

最近的研究探讨了免疫细胞在多发性硬化症 (MS) 的不同阶段的作用，以及它们如何与中枢神经系统 (CNS) 的细胞相互作用，帮助理解MS发病和进展的原因和途径，加强有效治疗此复杂神经系统疾病。

多发性硬化症(MS)是年轻人中最常见的神经系统疾病。遗传易感性占总体疾病风险的30%以上，而环境因素有助于促进遗传易感者的多发性硬化症发病。神经丝轻链是一种确定的神经退行性变的生物标志物。大多数患者的临床表现被归类为复发-缓解性MS(RRMS)。目前批准的用于RRMS患者的治疗方法是作为具有广泛效力的全局免疫抑制剂(Box 1；表1)。

Box1 目前对多发性硬化症的治疗策略：太少，太晚？

逐步升级治疗是一种安全优先的反应性方法，从低风险的疾病改善治疗开始，当疾病活动增加时转向高风险治疗。它适用于大多数在发病时具有低至中度疾病活动性的患者。

早期强化治疗是一种优先考虑疗效的治疗，使用疾病诊断的有效免疫干预，可以在长期内减少疾病进展。通常，只用于发病时患有侵袭性疾病的患者。

还需要一种将低风险和高效的好处结合起来的替代的、第三种治疗策略，但首先需要识别同时针对这些多种疾病过程的特异性但有效的药物。

表1 多发性硬化症的治疗方法

01、MS的原因

免疫系统内的遗传易感性

基于基因关联的治疗已被证明是药物重新利用和药物开发的一个有前途的途径。

HLA基因。HLA复合物包含对MS发展最大的遗传易感性，HLAII类等位基因驱动疾病风险和HLAI类等位基因保护。

非HLA基因。超过200个风险基因已被确定为导致多发性硬化症疾病易感性，其中大多数被预测会塑造免疫系统（Box2）。

Box 2 酪氨酸激酶2（TYK2）：从基因到功能到临床

尽管大多数多发性硬化症(Ms)相关的单核苷酸多态性(SNPs)位于基因组的非编码区，但一组SNPs降低了蛋白酪氨酸激酶2(TYK2)的功能。保护性C等位基因在蛋白的激酶结构域的1104位(P1104a)用一个丙氨酸取代一个高度保守的脯氨酸残基，导致蛋白结构的改变，随后对IL-12和IL-23的信号传递能力降低，且不会明显降低对大多数感染的免疫能力或显著增加癌症风险，因此通过治疗抑制靶向TYK2是一种安全有效的潜在的新治疗方法。口服TYK2抑制剂已经于2022年9月9日被FDA批准用于银屑病的临床治疗，这种抑制剂对Ms患者也是一个令人兴奋的，未来的前景。

环境因素

一些疱疹病毒长期以来一直被确定为多发性硬化症的环境因素，主要为γ疱疹病毒，特别是EBV和人类疱疹病毒6。

新陈代谢，饮食和肥胖。个体的免疫系统受到营养的强烈影响，包括对能量的需求和营养如何塑造肠道微生物群。

02 MS相关免疫细胞

适应性免疫

CD4+T细胞。大量证据支持CD4+TH细胞在MS发病机制中的核心作用，特别是产生IFNγ的TH1细胞和产生IL-17的细胞TH17细胞。TH细胞在MS中的作用与CNS驻留的小胶质细胞和CNS入侵的单核细胞的激活和成熟有关。T细胞启动在肠系膜淋巴结浸润白质，而腹股沟淋巴结启动T细胞被招募到灰质和白质。

CD8+T细胞。CD8+T细胞在活跃的MS病变中主导T细胞浸润，随后在循环中减少，且它们在活跃或慢性活动性硬化病变以及脑膜MS浸润中存在的数量较多。MS病变中的CD8+T细胞表现出组织驻留记忆表型，也显示出激活标记物，以及促炎细胞因子IL-17的表达（图1）。

B细胞。非胸腺依赖性细胞抗CD20治疗在限制新的炎性病变和多发性硬化症复发方面的临床益处已经引起了人们对B细胞及其在MS中的作用的极大关注。在多发性硬化症患者的脑脊液、脑膜和脑实质中存在克隆扩增的B细胞或其免疫球蛋白产物已在许多研究中得到证实（图1）。

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图1 常见的多发性硬化症相关特征共享的免疫系统

先天免疫非常规T细胞。在激活后，非常规T细胞的不同表型和功能作用与MS相关，其IL-17的产生被认为是其发病机制的关键。异常的非常规γδT细胞激活在MS中的作用包括产生IL-17的γδT细胞向CNS116的迁移能力（图1）。

先天淋巴细胞。先天淋巴样细胞(ILCs)通常被称为T细胞的先天对应细胞，可分为五类，包括NK细胞(CD8+T细胞样)、ILC1(TH1样)、ILC2(TH2样)、ILC3(TH17样)和淋巴组织诱导细胞(TFH样)。在中枢神经系统中，ILC1和ILC3亚群位于脑膜中，已被证明通过分泌促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶诱导EAE神经炎症，允许自身反应性TH17细胞进入中枢神经实质。NK细胞是一个表型和功能多样化的异质细胞群，在健康个体和患者的脑脊液中，未成熟的NK细胞占主导地位，而成熟的NK细胞亚群可能在个体和群体之间发生差异。

单核细胞和巨噬细胞。在EAE诱导后，单核细胞在颅骨和椎体骨髓的中枢神经系统中迅速积累，而在MS患者中，疾病早期阶段的单核细胞数量与临床严重程度密切相关。除了组织驻留的小胶质细胞，巨噬细胞是急性炎症性硬化症病变中最丰富的细胞类型。巨噬细胞一旦进入中枢神经系统，就可以通过改变其ATP的产生、吞噬潜能和产生活性物种的能力来适应其表型。

树突状细胞。树突状细胞大致可分为传统的树突状细胞 (cDCs) 和浆细胞样树突状细胞 (pDCs) 。在MS的背景下，cDCs表现出促炎表型，包括TLR连接时IL-12p70和IL-23p19的产生增强，以及趋化因子受体CCR5和CCR7的表达增加，允许它们迁移到CNS。在炎症条件下，另一种被称为单核细胞来源的树突状细胞的APCs可以浸润中枢神经系统，并且在EAE模型中对诱导TH17细胞和中枢神经系统炎症至关重要。pDCs可以驱动致病性和耐受性T细胞群，其不同的子集有：1型pDCs (CD123高CD86低TLR2低) 产生IFNα和诱导Treg细胞扩张，和2型pDCs (CD123低CD86高TLR2高) 产生IL-6和TNF和诱导TH17细胞扩张。在多发性硬化症患者中，这种平衡向pDC2的倾向转移。

03、中枢神经系统免疫病理学

除了身体残疾外，疾病的活动、严重程度和进展也由大脑和脊髓内病变的存在和发展所决定。了解免疫系统在斑块形成和神经元衰退中的作用，可能是确定免疫疗法在何处、何时以及是否能扰乱疾病进展的关键。

小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统的组织驻留巨噬细胞，永久驻留在实质中，在那里它们能够自我补充，被认为是组织稳态和炎症的关键协调者。小胶质细胞和T细胞产生大量的分子，最终改变CNS驻留的星形胶质细胞的激活状态，后者又反过来通过多种机制进一步增强多发性硬化症的病理，包括单核细胞的募集，进一步激活小胶质细胞和神经毒性和炎症介质的产生。

疾病早期阶段

在疾病早期，RRMS患者表现出广泛的炎症浸润，目前大多数证据都确定了CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞和单核细胞的群体。这些细胞对产生髓磷脂的少突胶质细胞的破坏，导致疾病早期形成急性病变；这些病变最常局限于脑白质，但也可在灰质中发现（图2）。因此包含神经元体的灰质也会受到影响，表明神经元丢失也存在于疾病的早期阶段。

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图 2 对大脑的免疫监测

疾病晚期除了血管周围和实质炎症外，在软脑膜（大脑的外边缘）也有由B细胞和CD8+T细胞组成的炎症浸润，在那里它们可以形成具有三级淋巴滤泡特征的聚集物（图3）。除了直接的免疫发病机制外，免疫细胞浸润也可能以一种间接的方式促进中枢神经系统损伤。进行性多发性硬化症患者积累皮质（灰质）病变的频率似乎增加。纤维蛋白的血管周围沉积也可以在慢性活性和非活性病变中检测到，这可以进一步激活小胶质细胞并促进进行性神经退行性变。最后，神经元损伤可能最终与炎症活动分离并自主进展。慢性中枢神经系统炎症通过引起核和线粒体DNA突变的积累，干扰能量消耗，从而损害神经元能量稳态，最终导致MS大脑加速衰老。且MS相关的炎症扰乱了神经元的蛋白质稳态，导致类似的蛋白聚集物的形成，这些蛋白聚集物由突触前蛋白碱性蛋白组成，并直接导致神经元损伤。

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图3 免疫细胞在多发性硬化症脑病理中的多方面作用

04、未来前景及总结意见

单细胞或其他高分辨率免疫图谱研究继续梳理出哪些细胞亚群是真正的因果关系或抑制疾病的。因此，必须对目前耗尽整个细胞群的免疫疗法的特异性进行提高，以提高其疗效，同时保留保护性细胞类型。

未来治疗多发性硬化症的能力可能依赖于一种策略，将免疫干预与早期神经保护、再髓鞘药物结合起来，这些药物也针对中枢神经系统内的细胞。

参考文献：

Attfield, K.E., Jensen, L.T., Kaufmann, M. et al. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00718-z