“神药”二甲双胍抗癌新进展！促进NK细胞功能，联合免疫疗法成为肿瘤治疗新方式

日前，我们介绍了二甲双胍抗癌进展：局部晚期宫颈癌患者在进行放化疗前，服用一周二甲双胍可以有效提升患者的无病生存率，和对照组比数据增加了1倍多！

最近，BMJ旗下的Journal for ImmunoTherapy of Cancer再次为我们带来了二甲双胍抗癌的新进展。此次研究发现二甲双胍可以通过抑制CXCL1途径提升NK细胞和其他免疫细胞的功能，从而提升免疫细胞肿瘤杀伤作用，可提升头颈部鳞状细胞癌患者的总生存期；

并且，由于二甲双胍可以激活抗肿瘤免疫反应，有望和已有的免疫疗法牵手，进一步提升癌症患者治疗有效率，就让我们一起走进这篇最新的研究进展。

癌症预后差：和NK细胞活性及数量密切相关

NK细胞被称为“抗癌第一道防线”，其在肿瘤发生发展过程中担负着重要的免疫监视和免疫杀伤作用。目前的多项研究数据显示：不论是实体瘤患者还是血液肿瘤患者，外周血计数中NK细胞的数量降低都和预后不良有关；而外周血NK细胞的高度活化和更好的预后相关。这一结果也在头颈部鳞状细胞癌患者中得到了验证。

研究人员通过流式细胞仪对头颈部鳞状细胞癌患者和健康人群的循环NK细胞进行了分析，结果显示：头颈部鳞状细胞癌患者体内的循环NK细胞不仅数量更少，其分泌的细胞因子也更少，无法和健康人群相比。

和健康人群相比，头颈部鳞状细胞癌患者外周血中NK细胞数量减少同时IFN-γ分泌功能受损.

促进免疫：二甲双胍增强NK细胞杀作用

接下来，研究人员评估了患者NK细胞在接受二甲双胍治疗后是否会发生变化。在获取的临床试验样本中发现，接受二甲双胍治疗后14天，患者外周血出现了更多且具有细胞毒性的NK细胞，NK细胞的绝对数量增加。

二甲双胍可促进患者体内NK细胞的表达并提升其细胞毒性作用

除此之外，和此前已经进行的一项研究结果相似。本次研究再次证实接受二甲双胍治疗后，NK细胞可以更好地浸润到肿瘤部位，从而发挥杀伤作用。

二甲双胍可以促进头颈部鳞状细胞癌患者肿瘤部位的NK细胞浸润并促进穿孔素产生，加强细胞毒性作用

寻找机制：二甲双胍如何促进免疫功能

为了更好地了解二甲双胍对NK细胞的直接影响，研究人员从外周血中分离出了NK细胞，并使用二甲双胍对其进行处理，而后通过RNA-seq进行分析。研究结果显示：二甲双胍可以改变NK细胞中的多种炎症通路，在其中，被抑制最明显的通路就是趋化因子配体1（C-X-C基序，CXCL1，具有参与血管生长、炎症、伤口愈合等作用）。

随后研究人员进一步分析发现：通过增加CXCL1表达可以抑制二甲双胍对NK细胞毒性提升的增强作用，而通过CXCL1相关抑制剂治疗则可以逆转这种作用，这证实二甲双胍主要通过抑制CXCL1提升NK细胞的细胞毒性作用。进一步分析中找到了NK细胞CXCL1下调的潜在下游机制。

头颈部鳞状细胞癌患者中二甲双胍促进NK细胞发挥杀伤作用相关机制

研究人员表示，此次研究证实二甲双胍是一个强大的药物，其可以通过平衡细胞内的多个失活和激活信号来促进NK细胞功能；同时，NK细胞在免疫治疗中扮演着重要的角色，相信这一新发现将促进新免疫联合疗法诞生，并在实体瘤治疗中发挥出更好的治疗效果。

二甲双胍，有望在“神药”的名号上再添辉煌一笔。

参考资料： Crist M, Yaniv B, Palackdharry S, et al. Metformin increases natural killer cell functions in head and neck squamous cell carcinoma through CXCL1 inhibition. J Immunother Cancer. 2022 Nov;10(11):e005632. doi: 10.1136/jitc-2022-005632. PMID: 36328378; PMCID: PMC9639146. 

作者：医世象 小小，转载请联系授权。  

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