肾细胞癌的转移：与转移性肾癌有关的microRNA概述

肾细胞癌的转移：与转移性肾癌有关的microRNA概述

MicroRNA是调节转录后蛋白表达的短非编码RNA。异常的microRNA表达已广泛涉及癌症生物学，其影响取决于受影响的下游靶标。在肾细胞癌中，microRNA已被证明通过靶向复杂调控网络中的癌基因或肿瘤抑制因子来影响转移 - 导致它们被称为“转移R”。本章旨在鉴定导致肾细胞癌转移的microRNA，回顾其分子功能和肿瘤学结局，并讨论其在诊断、预后和治疗中的潜在作用。

介绍

MicroRNA（miRNA）属于一类调节转录后基因表达的短非编码RNA。它们优先与通常位于其各自信使RNA（mRNA）的3'非翻译区（UTR）上的互补序列结合，以直接抑制翻译和/或靶向mRNA进行降解（1）。单个 miRNA 可以靶向几种不同的 mRNA;相反，mRNA转录本可以由交织生物过程的复杂网络中的几种不同的miRNA调节（2）。最近，miRNA在癌症生物发生和进展方面的失调已成为一个日益受关注的话题。许多计算机和体外研究已经阐明了这些miRNA起作用的调节性促癌和抗癌机制 - 称为“转移R”（3，4）。转移性R在参与转移方面无处不在，包括癌细胞增殖和定植、血管生成、细胞粘附和迁移、细胞凋亡和上皮到间充质转化（EMT）。转移R可分为促进转移或抑制转移的miRNA。本章重点介绍肾细胞癌（RCC）的转移性及其在转移进展、诊断和预后中的作用。

RCC虽然不是最常见的肿瘤之一，但占所有诊断恶性肿瘤的2.2%，大多数病例（75%）是透明细胞亚型（5，6）。虽然局限性RCC的5年生存率大于93%，但转移性疾病在诊断为RCC的患者中并不少见（7）。据估计，18% 的 RCC 患者在诊断时被认为有转移性疾病（同步转移），20-50% 的 RCC 患者被认为在手术切除后的随访期间发生后续转移性疾病，例如部分或根治性肾切除术 （8-10）。发生转移性 RCC （mRCC） 的可能性与临床分期（其本身基于肿瘤大小和浸润）以及肿瘤分级和组织学发现密切相关。目前尚无可靠的RCC转移预测方法。鉴于这种临床需求，关于miRNA作为潜在的非侵入性诊断生物标志物、转移预测因子和可能的治疗靶点的研究正在进行中。本章旨在巩固目前对与mRCC相关的各种miRNA的观点，主要集中在透明细胞RCC（ccRCC）上。

鉴定与RCC有关的转移R的早期研究利用微阵列和qPCR来比较发生和未转移的原发性肿瘤之间的miRNA谱。Heinzelmann等人是最早断言特异性miRNA（miR-451，miR-221，miR-30a，miR-10b和miR-29a）作为区分转移性和非转移性ccRCC的特征的人之一（11）。随后的研究已经确定了更多的转移候选药物，许多研究的重点是阐明这些各自转移R的肿瘤抑制或致癌作用背后的分子机制及其预后潜力（5，6，12）。虽然每项新研究都继续强调miRNA对ccRCC调控的复杂性和多样性，但我们正在慢慢提高对miRNA在转移过程中作用的理解。

CCRCC中促进转移的MIRNA

支持肿瘤发生的MiRNA在mRCC中几乎总是上调，并促进癌细胞的活力，增殖，侵袭和迁移。这些miRNA促进转移的一些机制涉及下调参与细胞粘附的基因（E-钙粘蛋白）以促进EMT和抑制凋亡蛋白。促进转移的miRNA的靶标包括肿瘤抑制因子，如PTEN和APC。在 RCC 中，它们也被证明可以抑制具有肿瘤抑制活性的长非编码 RNA （lncRNA），例如 miR-7 （9）。促进转移的miRNA的体外研究表明，它们的过表达会恶化化学耐药性，就像miR-221一样（13，14）。促进转移的miRNA及其各自的靶标、功能和相关参考文献的列表见表1（13-58）。

参与ccRCC的促进转移的miRNA的摘要，其影响途径，靶点和由此产生的肿瘤学结果。

CCRCC中转移抑制MIRNA

与促进转移的miRNA相反，抑制mRCC转移的miRNA在肿瘤细胞中趋于下调。它们通常具有抑制细胞增殖、迁移、促进细胞凋亡的功能，并与增加总存活率有关。例如，转移抑制miRNA靶向癌基因，包括AKT，VEGFA和mTOR，以下调已知的细胞增殖途径。一些 miRNA（如 miR-101、miR-126 和 miR-200 家族）与对特定化疗方案的反应有关;在这些情况下，这些miRNA的下调已被证明会导致对化疗的耐药性增加（59-61）。肿瘤抑制因子miRNA及其各自的靶标、功能和相关参考文献的列表见表2（11，59-183）。

参与ccRCC的转移抑制miRNA的摘要，其影响途径，靶点和由此产生的肿瘤学结果。

矛盾的转移

鉴于ccRCC的miRNA调控背后的复杂性，文献中关于特定转移的相互矛盾的报告并不少见。例如，在一些研究中，发现miR-15a在ccRCC组织中下调，并发现抑制细胞增殖和侵袭（63，74，184）。然而，其他几项研究报告miR-15a在ccRCC组织样本和细胞系中过度表达，并且它增强了细胞增殖，侵袭，并且与较差的预后有关（185-187）。有趣的是，miR-15a被证明可以抑制mTOR的下游效应物eIF4E以及BTG2，BTG2是一种已知的抗增殖蛋白，可影响下游的PI3K / Akt / mTOR途径（180，183）。在miR-22的情况下，Gong等人表明miR-22在RCC细胞系和组织中过表达，证明在体外增强细胞侵袭，并且与较差的总体预后和生存率相关（188）。然而，另外两项研究表明miR-22具有肿瘤抑制性状，并在体外证明miR-22过表达可以通过直接靶向Erb-B2和PTEN抑制细胞迁移，增殖，侵袭和逆转致癌作用（189，190）。RCC中冲突转移R的更详细描述见表3。

转移与ccRCC中数据冲突。

很难推测某些miRNA如何以及为什么在RCC中具有冲突的表达水平。虽然显然需要进一步的实验来阐明这些机制，但这些发现也反映了RCC的多方面和异质性。一个有趣的概念可能是，一些失调的miRNA在转移性和非转移性肿瘤方面表现出不同的表达水平。例如，虽然miR-146a-5p被证明在原发性肾细胞肿瘤中上调，但在转移性肾细胞肿瘤中被证明下调，并且可能与原发性肿瘤和转移之间的过渡有关（223）。miR-146a-5p等例子说明了miRNA调控网络在致癌作用中的复杂性，并强调了miRNA调控功能通常同时具有癌症特异性和靶点特异性。

非CCRCC转移

由于ccRCC占所有RCC病例的绝大多数（80-90%），因此转移性R的大部分研究都是关于ccRCC也就不足为奇了。目前文献中很少有关于与其他RCC亚型有关的转移性R的研究。虽然状RCC（pRCC）是RCC的第二常见亚型，但与ccRCC相比，它仍然很少见，其发病机制也不像其对应物那样被理解（224）。Wala等人利用综合基因组分析，通过防止粘附途径中的基因失调和维持细胞外基质的完整性，将miR-199a-3p鉴定为pRCC中可能的肿瘤抑制因子（224）。这一发现并非pRCC所独有，它与其他研究（表1）一致，这些研究证明了miR-199a在ccRCC中作为肿瘤抑制因子的作用。同样，Samaan等人证明miR-210是ccRCC的潜在预后标志物，但在RCC的其他亚型中表达水平减弱得更多，包括状，疏色和良性肿瘤细胞瘤（216）。一些研究还研究了不同的miRNA特征，以便能够唯一地识别RCC的亚型（225，226）。鉴于pRCC或疏色性RCC独有的miRNA研究的缺乏，目前仍然难以得出非ccRCC肿瘤中转移R的结论。

LNCRA在RCC转移调节中的作用

最近，新兴研究表明，lncRNA与RCC中的转移R一起起着重要的调节作用。Sun等人展示了lncRNA XIST如何直接与oncomiR miR-106b-5p相互作用以沉默其对下游基因的影响，从而产生肿瘤抑制活性（227）。其他研究表明，某些lncRNA，如MALAT1，如何充当“海绵”，可以沉默肿瘤抑制因子miRNA，导致细胞增殖和侵袭增加;实验随后表明，敲低这些lncRNA如何拯救肿瘤抑制miRNA及其各自的功能（128，145，228）。lncRNA和转移性R之间的关系呈现出一种新的发展，随着进一步的研究，也可能预示着预后和治疗的未来方向。

MIRNAS 作为 RCC 中的生物标志物或治疗

如上表所示，几种转移已被假定可用作预后、疾病进展或转移的潜在生物标志物。几种转移性R也可以作为对化疗方案反应的潜在预测因子（229）。疾病进展的更有希望的预测因素之一是oncomiR miR-21，因为一些研究已经评论了它作为疾病进展的ccRCC特异性miRNA特征的潜在效用（24，25，135，193）。同样，miR-10b和miR-200家族是肿瘤抑制因子，已被证明在mRCC中下调，并且在数量上与较差的预后相关（68，135，138，139）。虽然已经提出了更多的转移性R作为疾病进展的预测因子，但文献中关于其功能的相互矛盾的报道最终使其效用目前尚无定论（见表3）。因此，目前没有转移性药物取代现有的RCC预后计算器和列线图，即MSKCC，UCLA和SSIGN（229）。此外，迄今为止还没有使用miRNA靶向疗法治疗mRCC患者的临床试验或实践。需要更多的研究来加强现有结论，并澄清转移在RCC治疗、诊断和预后方面的相互矛盾的发现。

结论

MiRNA在癌症生物发生中起着至关重要的作用，在RCC的情况下，miRNA表达可以通过影响细胞增殖，迁移，侵袭和活力来促进或抑制转移过程。几种 miRNA 也与 RCC 标准化疗方案（即舒尼替尼）耐药性增加有关。虽然讨论的许多关于RCC的转移R可以大致归类为促进转移或抑制转移的miRNA，但仍有大量的miRNA具有看似矛盾的特性 - 这证明了支撑mRCC的miRNA调控的复杂性。除了直接抑制下游mRNA外，一些转移R已被假定与lncRNA相互作用并充当“海绵”以阻止其致癌或肿瘤抑制能力。就即将到来的发展而言，miRNA有可能作为预测患者对治疗的反应或患者生存的预后指标，尽管目前没有RCC生存的列线图或预后计算器包含miRNA，它们在靶向治疗和诊断中的作用还有待观察。未来对RCC中miRNA的研究可能会进一步研究阐明矛盾转移R背后的分子基础，以及它们在以患者为中心的靶向治疗和转移性疾病预测中的作用的可能性。

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