肾细胞癌和上尿路尿路上皮癌的病因

Ng KL. The Etiology of Renal Cell Carcinoma and Upper Tract Urothelial Carcinoma. In: Barber N, Ali A, editors. Urologic Cancers [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Sep 12. Chapter 6. PMID: 36343131.

肾细胞癌和上尿路尿路上皮癌的病因

肾细胞癌占大多数恶性肾癌，透明细胞是最常见的亚型。如今，腰痛、明显血尿和可触及的肾细胞癌肿块的典型表现较少见。医学成像，特别是腹部成像的进步，显着增加了偶然发现的小肾脏肿块的数量。上尿路尿路上皮内膜从花萼开始，贯穿输尿管的整个长度，直到膀胱-输尿管交界处。尿路上皮癌是这种尿路上皮道的恶性肿瘤。已确定的肾细胞癌以及某种程度上的上尿路尿路上皮癌的危险因素包括男性、吸烟、高血压、肥胖和终末期肾病。本章将概述肾细胞癌和上尿路尿路上皮癌的病因。   

肾细胞癌（RCC）占大多数恶性肾癌。RCC 的亚型包括透明细胞（最常见）、状、疏色、多房囊性、髓质和集合管 RCC。随着医学成像和易于访问的腹部成像设施的进步，越来越多的小肾脏肿块被检测到，大多数患者在因其他非泌尿科原因或症状进行成像时被偶然诊断出来。这无疑导致肾癌检出率的提高，导致早期干预和更好的局部小肾癌治疗途径。最新的全球癌症统计报告支持了这一点，因为仅在 2020 年，全球就诊断出 431，288 例新的肾癌。该发病率在男性中占6.1/100，000年龄标准化率（ASR），在女性中占3.2/100，000（ 1 ）。在早期发现偶然的小肾癌之后，有效的治疗方案在过去几十年中取得了成功。这些治疗选择范围从微创经皮腹腔镜冷冻消融术和射频消融术到开放或机器人辅助的部分/全肾切除术。这些治疗方式的成功已经改变并改善了这些偶然发现的早期发现的小肾癌患者的预后。上尿路尿路上皮是泌尿道的最内层，从肾盏开始，向肾盂整理，贯穿输尿管的整个长度，直到其在膀胱-输尿管交界处终止。上尿路尿路上皮癌 （UTUC） 是可在整个尿路上任何部位发生的恶性改变。UTUC 的典型临床表现包括血尿、腰痛和较少见的可触及肿块。临床结局通常取决于临床分期、分级和是否存在尿路上皮癌的肌肉浸润。UTUC影响老年人群，发病高峰在70-90岁之间（2 ）。大约40%-50%的患者表现为非肌肉侵袭性UTUC，50%的患者表现为肌肉侵袭性局部晚期，25%表现为转移（3 ）。本章简要介绍了RCC和UTUC的病因因素。

肾细胞癌

2020年全球肾癌发病率标准化为每10万人4.6例，道德率为每10万人1.8例（ 4 ）。发病率因地区而异，主要是由于当地人口的医疗保健可及性和数据报告方面的数据采集。2020年，北美的肾癌发病率最高（ASR 12.2/100，000），中非发病率最低（ASR 1/100，000）（ 4 ）。显然，与世界其他地区相比，在北美发现的这种高发病率反映了偶然肾癌的早期发现，这是由于在其医疗保健系统中容易获得放射腹部成像设施以及强大的临床疾病报告。在欧洲，ASR为每10万人8.3-10.3人，具体取决于欧洲的不同地区，与澳大利亚和新西兰相当（ASR 10.3）。在亚洲，ASR 的范围为 1.4–4.1 （ 4 ）。当然，人口因素是全世界发病率的原因，这也反映了各国的人类发展指数，发病率和死亡率随着人类发展指数地位的提高而增加。人类发展指数反映了一个国家人口的生活水平、健康和知识方面，与癌症发病率呈正相关。

尽管早期发现肾癌的趋势越来越明显，导致早期治疗选择，但死亡率仍然以稳定的速度居高不下。事实上，根据 GLOBOCAN 2020 年的报告，2020 年有 179，368 人死亡，ASR 为 2.5/100，000 男性，1.2/100，000 女性 （ 1 ）。这是因为RCC在局部晚期诊断时仍然是一种致命疾病，不幸的是，很大一部分患者（17%）仍处于转移期晚期（ 5 ）。与亚洲（ASR 0.8-1.8）相比，欧洲的死亡率（ASR范围为2.4-3.4）更高，而非洲地区的死亡率最低（ASR 0.7-1.2）（ 4 ）。

年龄和性别

发生肾癌的风险随着年龄的增长而增加，发病率最高为60-70岁，40岁以下人群的ASR为0.5，75岁以上的ASR上升至35（ 5 ）。然而，随着公众意识的提高和常规腹部成像的更容易获得，在较年轻年龄组中偶然发现的小肾癌呈上升趋势。在最新的GLOBOCAN 2020报告中，男性患肾癌的风险接近女性的两倍（比例为1.9：1），ASR分别为6.1和3.2（ 1 ）。这一比率在所有年龄组中保持不变，表明男性占主导地位。事实上，男性更可能具有更大的肿瘤，更具侵袭性的组织学类型和分级，出现在晚期，预后较差（ 6 ）。对于这种性别倾向，已经提出了许多理论 - 雄激素激素癌症促进（ 7 ）和受炎症和免疫介导基因影响的生物分子途径（ 8 ）。

遗传因素

在过去的几十年中，RCC发展的遗传景观的改变已经得到了广泛的研究。也许透明细胞RCC（ccRCC）中最具影响力的遗传畸变是肿瘤抑制基因von Hippel Lindau（vHL）。vHL基因的失活导致缺氧诱导因子的上调，导致肿瘤新血管生成和增殖（ 9 ）。许多其他遗传改变也被证明与vHL基因的失活一起有助于ccRCC的发展。这些是多溴摩尔（PBRM1），BRCA1相关蛋白-1，含有2（SETD2）和赖氨酸K特异性去甲基化酶6A（KDM6A）的SET结构域（ 10 ）。遗传性 RCC 综合征也有充分记录。常见的家族性RCC综合征包括von Hippel Lindau综合征（受累基因vHL，常染色体显性疾病伴嗜铬细胞瘤风险，胰腺肿瘤和中枢神经系统肿瘤），Birt-Hogg-Dube综合征（受影响的基因卵泡蛋白，常染色体显性疾病伴有疏色RCC和状RCC的风险）和遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（受影响的富马酸水合酶基因，常染色体显性疾病伴状RCC风险）（ 11 ）。

吸烟

长期以来，吸烟史阳性与发生 RCC 的风险有关。主动或被动吸烟产生的许多致癌物质与包括肾癌在内的癌症的发展有关。这些致癌物包括多种化学类别，包括多环芳烃 （PAH）、N-亚硝胺、芳香胺、醛、挥发性有机烃和金属。致癌途径始于吸入吸烟产生的致癌物，导致致癌物和DNA之间形成共价键，导致关键癌基因和肿瘤抑制基因的体细胞突变（ 12 ）。肾癌的风险随着吸烟暴露的增加而增加，导致更高级别的疾病，而戒烟导致相对风险降低。Cumberbatch等人的一项荟萃分析证实，所有吸烟者的RCC发病率汇总相对风险为1.31，当前吸烟者为1.36，戒烟者为1.16（ 13 ）。

高血压

肾癌发展的另一个可改变的危险因素包括高血压病史。先前的研究已经得出结论，高血压是肾癌的独立危险因素（ 14 ， 15 ）。对18项前瞻性研究的荟萃分析进一步证实了这种关联，该分析显示高血压病史的风险增加67%，血压每增加10 mmHg，发生RCC的风险增加10-22%（ 16 ）。这种关联的可能解释包括慢性肾缺氧和脂质过氧化导致缺氧诱导因子的发展，从而促进恶性血管生成和肿瘤细胞增殖（ 17 ）。

肥胖

肥胖通常与患各种癌症（包括肾癌）的风险有关。Macleod等人对77，620名参与者进行的一项研究表明，在体重指数大于或等于35 kg/m的人群中，肥胖和RCC风险与1.7的风险比（95%CI 1.06-2.79）显着相关2与低于 25 kg/m 的相比2 (18）. 体重增加5公斤，男性RCC风险相对增加25%，女性35%（19）。支持肥胖与RCC关联理论的理论围绕循环性激素，胰岛素样生长因子和脂肪因子（瘦素，阿迪诺果胶）以及与慢性炎症有关的细胞事件（19，20）。这导致建议使用他汀类药物来降低RCC风险，但一项荟萃分析显示他汀类药物使用与RCC风险之间没有关联（21）。然而，增加身体活动水平可能会通过减少肥胖和改善血压来降低 RCC 的风险。在同一荟萃分析中，Zhang等人显示RCC风险与身体活动呈负相关（相对风险0.88）（21）

节食

健康的饮食与积极的生活方式相结合将预防肥胖并降低RCC的风险。由高水果和蔬菜摄入量组成的饮食，特别是十字花科蔬菜，与发生RCC的风险降低有关（ 22 ）。然而，对375，851名参与者的大型EPIC研究表明，水果和蔬菜摄入量与RCC风险之间没有显着关联（ 23 ）。在酒精摄入量和与RCC风险的关联方面，各种研究发现结果好坏参半，一些研究显示酒精摄入的风险降低，而其他研究显示没有关联（ 18 ， 24 ）。

伴随疾病

一项研究肾结石与 RCC 风险相关性的荟萃分析显示，RCC 合并肾结石患者的汇总相对风险为 1.76（95% CI 1.24–2.49）。进一步的亚组分析指出，RCC的风险仅在男性中显着增加，而在患有肾结石的女性中没有（ 25 ）。终末期肾功能衰竭通常导致病理性退行性囊性改变，称为获得性囊性肾病。这些终末期肾脏疾病与RCC风险呈正相关，在其一生中发生RCC的风险至少增加十倍（ 26 ）。

镇痛药的使用

定期使用镇痛药，特别是非甾体抗炎药 （NSAIDS），长期以来一直研究其与 RCC 风险发展的关联。一项荟萃分析显示，经常使用对乙酰氨基酚和非阿司匹林非甾体抗炎药（汇总RR 1.51）会增加RCC的风险（ 27 ）。

上尿路尿路上皮癌

UTUC的发病率很难量化和验证，因为大多数在肾盏或骨盆中出现的UTUC与其他肾癌一起整理。UTUC相对不常见，因为它仅占尿路上皮癌的5%和肾肿瘤的不到10%（ 3 ）。来自西方国家的数据估计UTUC的发病率为每10万人年2例新发病例（ 2 ）。在过去的几十年里，由于计算机断层扫描和磁共振尿路造影形式的更好的成像方式以及更小的柔性输尿管镜，可以更好地可视化和随后的组织活检机会，UTUC的检测有所改善。这导致了早期发现，从而影响了UTUC的发病率。此外，膀胱癌监测和治疗的进步也影响了UTUC的诊断和早期治疗。

性

与女性相比，UTUC在男性中更常见，研究表明男性比女性多2-3倍（ 28 ， 29 ）。男性UTUC的较高风险也与男性较高的膀胱癌风险相似。UTUC的死亡率和存活率尚未显示取决于性别。Shariat等人对接受UTUC根治性肾切除术的患者进行的一项研究显示，具有病理特征的患者性别，预后，疾病复发或癌症特异性死亡率之间没有任何关联（ 28 ）。

吸烟

吸烟是包括UTUC在内的尿路上皮癌的众所周知的危险因素。吸烟导致UTUC的估计相对风险为2.5至7倍（ 30 ）。另一项涉及864名接受根治性肾切除术的UCUC患者的研究表明，当前和长期重度吸烟者具有更具侵略性的疾病，在晚期晚期出现，容易疾病复发，并且具有更高的癌症特异性死亡率。在同一项研究中还显示，与仍在吸烟或<手术前10年停止>吸烟的患者相比，在UTUC手术前10年戒烟的患者具有更好的肿瘤学结果（ 31 ）。

其他风险

UTUC发展的一个重要危险因素是遗传性非息肉病结肠癌（Lynch综合征）。这是一种常染色体显性疾病，其特征是一系列恶性肿瘤（结肠癌、子宫内膜癌、UTUC、卵巢癌、胃癌和肝胆癌，发生在较年轻的年龄组）。主要的遗传问题来自DNA错配修复基因（MMR基因）或hEPCAM基因的种系突变，这导致DNA区域的微卫星不稳定（ 32 ）。据报道，林奇综合征患者发生UTUC的终生风险在0.4%至20%之间，这意味着风险比平均人群高约22倍（ 33 ， 34 )

巴尔干地方性肾病的风险是另一种疾病实体，它增加了发生UTUC的风险，最初发现UTUC在巴尔干半岛附近的欧洲东南部农村地区流行。它是一种肾小管间质疾病，可导致慢性终末期肾病，发生UTUC的风险很高。这是由于马兜铃酸（AA）的植物毒素，存在于常见的植物马兜铃铁线莲中，与麦田一起生长，因此在自制面包中食用（ 35 ）。一项荟萃分析显示，暴露于AA导致尿路上皮癌和RCC的总体风险增加（OR 6.085）（ 36 ）。

肾盏和肾盂中的肾结石可导致慢性刺激，导致一系列慢性炎症，并已被证明与 UTUC 发生的风险增加有关。荷兰队列研究表明，肾结石病史与UTUC风险增加显著相关（HR 1.6）（ 37 ）。

与膀胱癌的关联

合并UTUC的膀胱尿路上皮癌约为8-17%（ 2 ）。这种现象已经广泛认可了三种流行的理论 - 单克隆性，从上尿路肿瘤到膀胱的腔内播种（ 38 ）和野癌变变化。在单克隆性理论中，单个遗传异常细胞已经扩散到尿路上皮的长度;在场变化理论中，尿路上皮不同部位存在同步非相关肿瘤的独立发展（ 39 ， 40 ）。血尿患者通常需要上尿路影像学检查以排除肾癌和 UTUC，并需要进行灵活的膀胱镜检查以排除膀胱尿路上皮癌，这是一种广为接受的诊断流程。同样，膀胱尿路上皮癌或UTUC治疗后，有一个监测方案来排除复发和异时性尿路上皮癌。诊断为膀胱尿路上皮癌后异时性UTUC的发病率为0.7-1.7%，中位时间为4.1年（ 41 ），而UTUC后异时性膀胱尿路上皮癌的发病率较高，约为15-50% - 通常在诊断UTUC后1-2年（ 42 ）。

结论

RCC和UTUC是上尿路的重要癌症。这两种疾病实体的死亡率仍然很高，尤其是在后期出现时。两种癌症的发展存在一些共同的风险因素。在过去的几十年里，成像技术的改进、增强的活检技术和机器人仪器已经导致此类肿瘤的早期发现和早期的治疗途径。进一步了解这些RCC，UTUC的病因以及提高公众意识可以导致预防策略，希望减少这些癌症的发展。

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