【行研】乘势而上，小分子创新药踏上新征程

2021年12月，国家药监局等8部门联合印发《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》，明确提出“十四五”期末支持产业高质量发展的监管环境更加优化，审评审批制度改革持续深化，批准一批临床急需的创新药，加快有临床价值的创新药上市，在中国申请的全球创新药、创新疗法、器械尽快在境内上市。在小分子创新药领域，近年来受药政改革助推，同时，人口老龄化、新冠疫情蔓延、疾病负担加剧、大量未满足的临床需求等因素进一步驱动小分子创新药行业发展进入快车道。2021年全球小分子创新药市场规模约为1800亿美元，中国市场规模约400亿美元，占全球市场的20%以上。

与大分子生物药相比，小分子药物具有分子量小、可穿透细胞膜（部分可穿透血脑屏障）、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易于储存和运输等优点。

表1.小分子创新药和大分子生物药的对比

资料来源：艾瑞咨询

靶向时代小分子创新药的发展历程

小分子药物开发的历程可分为三个阶段。第一个阶段是化合物时代。随着生理学和化学工业的兴起，药物开发主要是依靠经验从植物中提取或利用化学手段合成。典型代表是青霉素（盘尼西林）。第二阶段仍然是化合物时代，随着分子生物学和细胞生物学的兴起，人们对疾病本质和机理有了更深入的认识，以此为基础针对特定生理效应开发药物。典型代表是诺氟沙星等一系列抗炎药、降压药等。第三个阶段是本世纪初开始，2001年第一个小分子靶向抑制剂伊布替尼（格列卫）诞生，它是根据明确的分子生物学机理，针对疾病人群所携带的基因突变（靶点）而筛选开发药物。自此，小分子药物开发真正进入靶向时代，并朝着更精准的时代迈进。

根据靶点类型和作用机理，已经上市的小分子靶向药物可分为激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。其中，80%以上是激酶类抑制剂。激酶抑制剂的开发和批准已经改变了包括胃肠道间质瘤、黑色素瘤和非小细胞肺癌的多种恶性肿瘤的临床疗法。2021年是国产新药收获的一年，国家药品监督管理局（NMPA）共批准了17款全球首批小分子创新药。

表2.2021年NMPA批准的小分子创新药（全球首批）

资料来源：NMPA、各企业官网、凯莱英整理

在临床研发领域，小分子降解剂因为独特的催化机制，能够靶向传统“难以成药”的靶点、解决药物耐药性等痛点，近年来在新药研发领域热度水涨船高。据不完全统计，2021年国内有13笔融资投向该细分赛道，募集资金超过10亿人民币。在国际上，美国药企Arvinas和C4 Therapeutics对小分子降解剂药物的研发进度最快，旗下管线均已推进到临床Ⅱ期阶段。虽然目前市面上还没有正式上市的小分子降解剂药物，但是从已在推进的临床管线看，小分子降解剂在安全性、药效上都表现优异，在肿瘤、自身免疫性疾病等多种适应症的治疗上都有广阔的应用价值。

2022年以来，已有6款中国公司开发的1类新药向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交上市申请。包括MET抑制剂、SGLT-2抑制剂、PCSK9抑制剂等不同作用机制的产品，它们也代表了未来可能在中国获批并且惠及患者的下一波新药。代表性产品如下：

伏罗尼布（CM082，vorolanib）：伏罗尼布是具有全新化学结构的新一代多靶点激酶抑制剂。它针对VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、CSF1R等多靶点具有抗血管生成的疗效，并且能够满足靶点的特殊PK/PD要求，达到保留活性，降低毒性的目的。1月11日，伏罗尼布片的上市许可申请获得CDE受理，拟用于与依维莫司联合治疗既往接受过抗血管酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者。

谷美替尼：谷美替尼是一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂，可强效和特异性靶向抑制MET激酶活性。2月25日，谷美替尼片上市申请获得CDE受理，并被纳入优先审评，拟定适应症为：具有MET14外显子（METex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

加格列净：加格列净是一款治疗糖尿病的葡萄糖钠协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂。它可以选择性抑制肾脏近曲小管的SGLT-2受体，减少葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，进而降低血糖浓度。SGLT-2抑制剂是一类非胰岛素依赖性的降血糖药物，具有药效持久、不易发生低血糖风险、能降低糖尿病患者体重等优势。2月28日，加格列净的新药上市申请获得CDE受理。

TQ-B3101：TQ-B3101是一种新型化合物，可通过去乙酰化代谢物靶向受体酪氨酸激酶，包括ALK、ROS1和MET。此前，TQ-B3101已在1期临床试验中被证明具有良好耐受性，在ALK阳性、ROS1阳性和MET扩增晚期实体瘤患者中，显示出初步的抗肿瘤活性。6月23日，TQ-B3101胶囊的新药上市申请获得CDE受理。

新技术引领的小分子创新药研发方向

随着信息技术与生物技术更为紧密的融合发展，在基于靶点的药物设计的时代，利用高通量筛选技术获得小分子和靶蛋白的复合晶体结构，并在计算机的辅助下进行结构优化，逐渐成为药物开发的主流。纳米技术、微晶技术、缓控释、3D打印等制剂技术不断发展。此外，生命科学领域的新突破新技术也为小分子药物研发带来新的研发思路，抗体小分子偶联药物开发已渐成气候，PROTAC技术、变构调节剂、氘代药物、AI药物、分子胶等技术掀起了小分子药物研发的新浪潮，小分子药物创新迎来了新一轮的发展机遇。

当前，中国的新药研发已逐步向真正意义上的“全球新”迈进。小分子创新药仍是药物开发的主力。在这个机遇与挑战并存的时代，新技术将为小分子创新药的发展插上崭新的翅膀，为更多患者带来希望。

参考资料：

[1] 艾瑞咨询-中国小分子创新药行业研究报告：蓄力创新，共创繁荣.

[2] 智药邦-人工智能与药物设计学：新范式探索.

[3] AsherMullard. 2021 FDA approvals [J]. Nature Reviews Drug Discovery,  2022， 21, 83-88.

[4] NMPA官网.

[5] 各公司官网.