关于KeyNote-091研究的几点思考及疑惑

前言：KeyNote-091是一项随机、三盲、III期临床研究，旨在探索Pembrolizumab术后辅助治疗的疗效及安全性。研究结果于今年ESMO年会公布后，全文于近期发表于Lancet Oncology杂志。笔者近期阅读全文，有几点疑惑，希望能集思广益，与同行讨论。

研  究  简  介

研究纳入年龄≥18周岁、组织病理学确认的Ib-IIIa(7版分期)期非小细胞肺癌患者且接受完全性手术切除，切缘阴性， PS评分0~1分，术后辅助化疗并不强制。符合入组标准的患者接受200mg Pembrolizumab治疗，每3周一次，治疗上限为18周期。研究不允许交叉。该研究的主要研究终点为整体人群的DFS及PD-L1≥50%的患者的DFS。该研究采用拆分的方法进行I类错误校正，两个研究终点获得的显著性水准分别为0.0125。Lancet Oncology杂志发表的文章是该方案预设的第2次中期分析数据。

结果显示，免疫治疗和安慰剂治疗分别入组590例和587例患者，其中PD-L1≥50%的患者分别有168例和165例，占比均为50%，在整体人群中，免疫治疗组和安慰剂组分别有36%和44%的患者出现终点事件。中位DFS分别为53.6个月和42.0个月，HR=0.76，P=0.0014，两组分别有17%和19%的患者出现死亡事件，中位OS均未达到，HR=0.87；在PD-L1≥50%的人群中，两组分别有32%和38%的患者出现终点事件，中位DFS在两组均未达到，HR=0.82，P=0.14。安全性看，Pembrolizumab的安全性数据与之前类似，3度以上不良反应发生率为34%和26%，并分别导致了20%和6%的患者治疗终止，38%和25%的患者治疗中断。

两组人群的DFS

思 考 及 疑 问

疑问1：为何把PD-L1＜1%人群纳入？

KeyNote-091研究不基于PD-L1的表达水平对患者进行选择，即使是PD-L1＜1%的患者也允许入组。在数据展示时候，免疫治疗组和安慰剂组的患者，PD-L1＜1%的患者占比分别达到了39%和40%。免疫治疗其实也是一种特殊的“靶向”治疗，理论上，只有患者存在PD-L1表达的时候，给予针对PD-L1的抗体对其进行封闭和阻断才可能具有疗效，理论上PD-L1＜%的人群并无效果，为何会把这部分患者纳入呢？况且即使在晚期患者，存在影像学可见病灶的情况下，默沙东都不曾尝试将Pembrolizumab单药应用在PD-L1＜1%的人群中；术后的患者连起码的肉眼可见的病灶都已经不存在，为何反倒将术后的PD-L1＜1%的患者纳入进来？或许申办方是出于扩大适应症人群的角度考虑，但是，PD-L1＜%的患者并不在少数，占比在30%-40%的比例，将这么一部分极有可能不获益的人群纳入，岂非过于冒险？

疑问2：为何I类错误校正采用拆分而非传递的方式？

KeyNote-091研究的主要研究终点为整体人群的DFS及PD-L1≥50%的患者的DFS。该研究采用拆分的方法进行I类错误校正，两个研究终点获得的显著性水准均为0.0125。对于涉及多重性比较的研究而言，I类错误校正是重中之重，目前衍生出来了两大类方法：传递和拆分。通常情况下，分期越晚，术后辅助治疗的疗效越好；PD-L1表达水平越高，免疫治疗效果越好，这种存在单调变化趋势的情形，往往采用传递的方式进行I类错误校正，包括IMpower-010研究、KeyNote-042研究均是采取这种方法，而为什么KeyNote-091研究则采用了拆分的方式进行I类错误校正？当然，从现在的情形看，采用这种方式是对的，如果采用传递的方式，那么在第1步检验的时候就是阴性结果，也就没有全人群分析的必要了。但是，对于初始研究设计而言，谁也无法预料到是这种情况，为何KeyNote-091研究的I类错误采用了这样的一种不走寻常路的I类错误控制方式？

I类错误校正的方式

疑问3：适应症该如何批？

在KeyNote-091研究中，全人群及PD-L1≥50%的人群均参与了I类错误的校正，因此都是确认性结论，单纯从统计角度看，PD-L1≥50%的人群确实是确认性的阴性结果，这与亚组分析得到阴性结果的可信度是完全不可同日而语的，因此，这部分患者是否应该获批适应症呢？如果获批，那就意味着基于一个阴性的数据获得适应症，循证的意义在哪里呢？毕竟适应症的获批应当以循证医学证据为依据；如果完全依据循证医学证据来批准适应症，由于全体人群中是阳性结果，这就意味着可能获批的人群应当是PD-L1阴性或者1-49%的患者，这就有些匪夷所思。适应症该怎样获批呢？

疑问4：为何PD-L1高表达是阴性结果？

这一点，在今年ESMO年会上，作者也进行了详细的解释。因为在PD-L1≥50%的人群中，安慰剂对照组超常发挥了。通常认为，PD-L1表达水平与患者预后无关，或者即使有关，理论上，PD-L1也应该与较差的预后有关，因此，对于安慰剂组而言，三条生存曲线应当紧密靠近或者PD-L1≥50%的患者在最下方，但是，实际情况是PD-L1≥50%的患者，生存曲线在最上方，从而使得安慰剂对照组的患者预后更好，未能体现出Pembrolizumab的生存获益。这也用鲜活的例子告诉我们：临床试验，就是一场豪赌。

研究的亚组分析

疑问5：研究结论合理吗？

该研究的研究数据同步发表于Lancet Oncology杂志，在Conclusion部分，作者的结论翻译如下：与安慰剂相比，Pembrolizumab可显著改善完全切除、PD-L1非选择性、Ib-IIIa期NSCLC患者的DFS且没有新的安全性信号，Pembrolizumab可以作为这部分患者新的治疗选择，无论PD-L1的表达水平。虽然在PD-L1≥50%的患者的阴性结论，作者给出了相关的解释，但是，阴性结果就是阴性结果，无论理论解释多么充分，对于循证医学而言，结论应当基于实际产生的临床数据而非理论推测，因此，在PD-L1≥50%的人群中已经得到确认性阴性结果的前提下，得出这样的结论是否合理？

研究结论

本文首发：肿瘤论坛   原创作者上海胸科张波