北京大学张宏权团队等揭示乳腺癌原位及淋巴结转移癌免疫微环境抑制的单细胞特征

淋巴结 是重要的外周免疫器官，通常是恶性肿瘤转移的前站。淋巴结转移癌的免疫微环境决定了癌细胞的生长、进一步远端转移和对治疗的反应，但乳腺癌淋巴结转移癌微环境的特征尤其与原位癌相比的免疫微环境差异并不清楚。

2022年11月11日，  北京大学医学部  张宏权  教授和  魏潇凡  副教授及哈尔滨医科大学肿瘤医院乳腺外科主任  李志高  教授等  在 Nature Communications 期刊发表了题为：  Single cell profiling of primary and paired metastatic lymph node tumors in breast cancer patients   的长篇研究论文，系统地揭示了  乳腺癌原位癌  （PT）  及  淋巴结转移癌  （LNMT）  在免疫微环境方面的特征和差异。

该项研究共纳入8例发生淋巴结转移的非三阴乳腺癌患者，在分别获取原位癌及配对的淋巴结转移癌之后，通过单细胞RNA测序结合T细胞表面受体测序以及空间转录组测序，对PT和配对LNMT的免疫微环境差异及各自的特点进行深入全面的研究。

研究团队分析发现，与PT相比，LNMT中幼稚型的T细胞比例更多，CD8  +  和CD4  +   T细胞的活化和细胞毒性受到抑制，其扩增和转变能力更弱；CD4  +  CXCL13  +   T细胞在淋巴结转移中更倾向于分化为耗竭型。为了进一步揭示T细胞免疫抑制的原因，研究人员对髓系细胞进行了探索。有趣的是，激活的LAMP3  +  树突状细胞虽然在LNMT中的富集度高于PT，但高表达更易募集Tregs的趋化因子CCL17和CCL22，并且呈现出更低的T细胞启动和激活能力，这部分解释了LNMT中 T细胞活性受到抑制的原因。

此外，研究团队还鉴定出一种特异性表达PLA2G2A的癌相关成纤维细胞  （CAF）  ，该细胞可以与免疫细胞相互作用，并在HER2  +  乳腺癌中富集，促进免疫浸润。研究人员发现转移至淋巴结的癌细胞和原位癌相比也有不同的特征。在转移性淋巴结中的癌细胞中，多种重要的抗原呈递分子下调而与CNV克隆无关，这提示转移至淋巴结的癌细胞可能在转录层面降低肿瘤相关抗原的暴露，从而是癌细胞发生免疫逃逸，同时解释了T细胞在有癌转移的淋巴结里更不易激活的原因。

总之，该项研究构建了乳腺癌原位和淋巴结转移免疫微环境的单细胞图谱，系统揭示出淋巴结转移癌的免疫微环境特征，发现了癌细胞淋巴结转移导致免疫微环境抑制的机制，从免疫微环境角度揭示出癌细胞易在淋巴结微环境生存的原因和机制。这些发现为靶向乳腺癌原位或淋巴结转移免疫微环境的治疗提供新思路、新视角。

该研究由北京大学基础医学院、国际癌症研究院与哈尔滨医科大学肿瘤医院合作完成，北京大学医学部张宏权教授和魏潇凡副教授及哈尔滨医科大学肿瘤医院乳腺外科主任李志高教授为该论文的通讯作者。哈尔滨医科大学肿瘤医院乳腺外科刘通研究员，北京大学医学部刘程博士及哈尔滨医科大学基础医学院病理系闫美斯副研究员为论文的第一作者。这项研究得到国家自然科学基金重点和面上项目、科技部重大基础研究专项、北京市自然科学基金重点项目及北京大学重点基础研究专项的支持。