乳头状尿路上皮肿瘤的临床、组织学和预后特征

乳头状尿路上皮肿瘤的临床、组织学和预后特征

原发性膀胱肿瘤可分为两大类：扁平病变和乳头状病变。在本章中，我们综述了膀胱的非侵入性状尿路上皮肿瘤：尿路上皮状瘤、倒置尿路上皮状瘤、低恶性电位状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）、非浸润性低级别状尿路上皮癌和非浸润性高级别状尿路上皮癌。每种疾病将讨论以下内容：临床特征、病因、显微镜描述、辅助检查、分子改变和预后因素。    膀胱的非侵入性尿路上皮肿瘤可分为两类：扁平的和乳头状状结构的。状肿瘤可进一步细分为尿路上皮状瘤、倒置尿路上皮状瘤、低恶性电位状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）、非浸润性低级别状尿路上皮癌和非浸润性高级别状尿路上皮癌。本章详细讨论了上述每个实体，包括其临床特征、病因、显微镜描述、辅助检查、分子改变和预后因素。

尿路上皮状瘤

尿路上皮状瘤是一种状肿瘤，含有由正常尿路上皮衬里的脆弱纤维血管核心。尿路上皮状瘤是一种罕见的良性状尿路上皮肿瘤，占非浸润性尿路上皮肿瘤的不到4%（ 1 ）。它已在广泛的年龄范围内被描述，但患者往往更年轻，并且可以在儿童中看到（ 2 ）。目前尚不清楚确切的病因（ 3 ）。据信，尿路上皮状瘤与其他泌尿系统肿瘤具有相似的病因，包括吸烟（ 4 ），职业暴露于氯化烃，多环芳烃，芳香胺和砷（ 5 ， 6 ）。这些肿瘤是具有状结构和正常厚度尿路上皮的外生性病变（ 图1A ）。扩张的淋巴管可能在纤维血管核心中发现。细胞垂直于基底膜定向时不应有结构障碍。通常存在伞状细胞，可能显示核肿大和多核。

图1乳头状尿路上皮肿瘤。

A，尿路上皮状瘤，尿路上皮厚度正常，无结构障碍和细胞学平淡。B，内生生长模式的倒置尿路上皮状瘤，尿路上皮组织成小梁和吻合口在细胞学上，尿路上皮细胞平淡无异型性。有丝分裂不存在。诊断不需要免疫组织化学检查。这些病变仅在伞形细胞中显示阳性CK20表达，类似于正常尿路上皮的表达（表1）。MIB-1增殖通常较低（<5%）（1）。尿路上皮状瘤有FGFR3突变（7）。涉及TP53的更改尚未描述。尿路上皮状瘤的复发率从8%到14%不等，进展为癌症的比率不到1%（1，2，8）。对于非肌层浸润性膀胱肿瘤，WHO/ISUP 组织学分级与生物学行为相关;高级别肿瘤复发和进展的可能性更高。在WHO/ISUP分级系统的不同迭代中，状瘤被认为是具有良好临床病程的良性肿瘤。

表 1 乳头状状尿路上皮肿瘤的预期免疫谱。

Table 1Expected Immunoprofile of Papillary Urothelial Neoplasms

Entity   Immunoprofile

From: Chapter 2, Papillary Urothelial Neoplasms: Clinical, Histologic, and Prognostic Features

内翻尿路上皮状瘤 倒置尿路上皮状瘤是一种非浸润性尿路上皮肿瘤，具有内生或倒置生长模式，不存在或轻微的细胞学异型性。这是一个罕见的良性实体。内翻的尿路上皮状瘤（ 图1B ）很少见，占膀胱中所有尿路上皮肿瘤的不到1%（ 1 ）。患者通常在5-60岁时发病，男性的倾向高于女性（比例为5.8：1）（ 9 ， 10 ）。最常见的临床表现包括血尿和较少见的下尿路梗阻症状。最常见的部位是膀胱颈、三角、侧壁和后壁 （ 1 ）。膀胱镜检查可能表现为凸起的息肉样病变，表面光滑。治疗是通过经尿道入路手术切除。病因与其他尿路上皮状肿瘤相似，包括吸烟、职业暴露于氯化烃、多环芳烃、芳香胺和砷（ 4-6 ）。 在组织学上，这些肿瘤表现出尿路上皮的小梁和吻合索，其内生生长模式内陷到固有层（ 图1B ）。可见基底细胞层的外周栅栏。与基质应该有一个平滑的界面。尿路上皮的厚度正常，缺乏细胞结构异型性。诊断不需要免疫组织化学检查。这些肿瘤通常为CK20阴性，Ki-67增殖指数低（ 表1 ）。在倒置尿路上皮状瘤中报告的遗传改变包括：FGFR3突变、9p 缺失、9q 缺失、17p 缺失和HRAS突变 （ 11-13 ）。对于非侵袭性尿路上皮肿瘤，WHO/ISUP 组织学分级是强有力的预后因素。与传统尿路上皮状瘤一样，倒置状瘤被认为是良性肿瘤，未进行 WHO/ISUP 组织学分级。这是一种良性肿瘤，报告的复发率低于1%（ 1 ）。

低恶性电位的状尿路上皮肿瘤

低恶性电位状尿路上皮肿瘤 （PUNLMP） 是一种状尿路上皮肿瘤，尿路上皮厚度增加，细胞学异型性轻微。PUNLMP是一种罕见的肿瘤，患病率约为每年每10万人3例（ 1 ）。男性占优势较强，男女比例为5：1;患者平均年龄为64.6岁（ 3 ）。临床表现通常是肉眼血尿或镜下血尿。在大多数情况下，尿液细胞学检查呈阴性。膀胱镜检查可发现单个或多个大小不一的腔内膀胱状肿块。PUNLMP 最常见的位置是膀胱的侧壁和后壁，尽管它可能出现在尿路上有尿路上皮的任何部位。治疗选择是通过经尿道切除手术。病因与其他状尿路上皮肿瘤相似。具体因素包括吸烟（ 4 ），职业暴露于某些化学物质，如氯化烃，多环芳烃，芳香胺和砷（ 5 ， 6 ）。     在组织学上，PUNLMP是状肿瘤，具有更厚和/或更多的细胞尿路上皮（ 图1C ）。该架构没有顺序或极性损失（ 14-18 ）。细胞学是均匀和单调的，细胞看起来彼此相似。与正常对应物相比，可能会有一些核拥挤和轻微扩大。核仁应不明显，染色质分布均匀。有丝分裂活性应极为罕见，并仅限于基底层（ 1 ）。也可能出现倒置形式（ 图1D ）。诊断 PUNLMP 不需要免疫组织化学检查。一些非复发性病变可能显示FGFR3的强阳性染色模式，CK20浅表染色和低MIB-1增殖指数（ 表1 ）（ 14 ）。PUNLMP的遗传和细胞遗传学变化包括FGFR3突变，TERT启动子突变和9号染色体丢失（ 1 ， 15 ， 16 ）。TP53核表达的肿瘤与早发性疾病（年龄小于45岁）相关（ 17 ）。WHO/ISUP 组织学分级是非肌层浸润性尿路上皮肿瘤的重要预后因素。文献中很少有研究专门针对PUNLMP的预后因素。最近的一项研究表明，PUNLMP的复发率为18%，进展率为2%（ 18 ）。然而，这些病变有良好的结局（ 1 ）。由于复发的风险，患者通常需要长期随访（ 19 ）。

非浸润性低级别状尿路上皮癌

非侵入性低级别状尿路上皮癌具有低级别结构和细胞学异常。必须不存在高等级特征和通过基底膜的侵袭。低级别状尿路上皮癌的发病率为每年5例/100，000人（ 3 ）。男性偏好更高（男女比例为 3：1），中位年龄为 70 岁 Lynch 综合征患者可能出现早期和低级别疾病 （ 20 ）。大多数病变位于膀胱的侧壁和后壁。无痛性肉眼血尿或镜下血尿是最常见的临床表现。出现肉眼血尿的患者可能有更晚期的疾病（ 21 ）。患者最初可通过膀胱镜检查、CT 尿路造影、超声或尿液细胞学检查进行诊断。影像学检查可检测到腔内肿块、肾积水或充盈缺损（ 22 ）。治疗选择包括经尿道手术切除和膀胱内治疗，如卡介苗或丝裂霉素C（ 23 ）。吸烟与低级别状尿路上皮癌有关（ 4 ）。其他病因包括职业暴露于某些化学物质，例如氯化烃、多环芳烃、芳香胺和砷 （ 5 ， 6 ）。 在组织学上，低级别状尿路上皮癌的纤维血管核心由肿瘤性尿路上皮内衬（ 图1E ）。细长的通常显示最小的分枝或融合。在低放大倍率下，建筑看起来大多是有序的。在较高的放大倍率下，可见轻度极性丧失，伴有轻度细胞学多形性。细胞大小可能略有差异，但没有明显的核肿大或核多形性。核轮廓可能略有不规则。可以看到有丝分裂，通常位于尿路上皮的下半部分（ 图1F ）。不应有非典型有丝分裂数字。还可能存在具有内生和外生成分的倒置生长模式。免疫组化不常规用于低级别状尿路上皮癌的诊断。GATA-3在97.5%的状尿路上皮肿瘤中呈阳性（ 24 ）。这些病变可显示 p63、高分子量细胞角蛋白、基底层 CK5/6 和 CK7 染色阳性 （ 25 – 28 ）。据报道，STAG2在上尿路尿路上皮恶性肿瘤中显示阴性染色（ 29 ）。错配修复蛋白在Lynch综合征相关肿瘤中可能丢失（ 表1 ）。      低级别尿路上皮癌发病机制的第一步涉及9号染色体的丢失，随后导致正常的尿路上皮增生。进一步的遗传改变，例如FGFR3突变，然后激活下游有丝分裂活化蛋白（MAP）激酶途径，导致低级别状尿路上皮癌的进一步发展（ 15 ）。TERT启动子突变已被证明存在于 50% 的低级别状尿路上皮癌中;这些更可能与FGFR3突变肿瘤有关（ 16 ）。STAG2是一种内聚复合物基因，已被证明在32%至36%的低级别和低肿瘤阶段病变中具有灭活突变（ 29 ）。其他遗传改变包括CCND1突变，11p染色体丢失，PIK3CA突变和microRNA改变（ 30 ）。还报道了通过选择肿瘤抑制基因的启动子高甲基化实现表观遗传沉默（ 31 ）。超出WHO/ISUP组织学分级的低级别状尿路上皮癌的不良预后因素包括多灶性疾病、肿瘤大小和伴随尿路上皮原位癌（ 1 ， 23 ）。多灶性疾病与疾病进展和较高的疾病相关死亡率有关。尿路上皮原位癌与较高的复发率相关。高MIB-1增殖指数与预后不良有关（ 32 ）。FGFR3和PIK3CA相关肿瘤的突变显示复发率较低（ 33 ）;而PTEN缺失的肿瘤显示复发率增加（ 34 ）。

非浸润性高级别状尿路上皮癌

非侵袭性高级别状尿路上皮癌是具有状结构和中度至重度细胞结构障碍的尿路上皮肿瘤。没有通过基底膜的侵入。男性比女性更倾向于男性（男女比例为 6：8：1），患者的平均年龄为 70 岁 （ 1 ）。这些病变最常见于膀胱的侧壁和后壁;但它可能来自尿路上任何带有尿路上皮的地方。对于由肾盂引起的病变，85%为状，66%为高级别（ 35 ）。患者通常表现为间歇性无痛性血尿;肉眼血尿与较高的病理阶段疾病有关（ 21 ）。高级别状尿路上皮癌与高进展为浸润的速率有关。患者通过膀胱镜检查、CT 尿路造影、超声或尿液细胞学等影像学检查进行诊断。膀胱镜检查可发现单个或多个外生性病变。影像学检查通常显示充盈缺损、肾积水或腔内肿块（ 22 ）。治疗选择包括经尿道肿瘤手术切除术、卡介毛杆菌膀胱内免疫治疗或丝裂霉素 C 或噻替派膀胱内化疗。高级别和低级别非浸润性状尿路上皮癌均涉及类似的病因：吸烟（ 4 ）、职业暴露于氯化烃、多环芳烃、芳香胺和砷（ 5 ， 6 ）。     非侵入性高级别状尿路上皮癌显示复杂的，具有实心到融合的结构（ 图1G 和 H ）。肿瘤性尿路上皮线纤维血管核心。在低功率下，结构无序和核多态性是可见的。肿瘤细胞往往拥挤和重叠，伴有上皮凝聚和部分剥落。细胞核增大，染色质不规则和粗糙。可能存在突出的核仁。有丝分裂活动可能亢进，可发现非典型形式。还可能看到具有内生和外生模式的倒置生长模式（ 36 ）。        重要的是要注意，可以发现并发的低级别病变（ 图1I ）。分级异质性很常见，可见于多达三分之一的非浸润性状尿路上皮癌 （ 37 ， 38 ）。根据确定的最高级别成分分配病变的等级。普遍接受的方法是，如果发现至少5%的高级别组织学检查，则将病变指定为“高级别”（ 39 ）。如果病变包含少于 5% 的高级别，则报告为低级别肿瘤，并量化存在的高级别成分。这一点很重要，因为此类肿瘤在预后上可能更类似于低级别肿瘤 （ 38 ， 40 ）;然而，这仍然存在争议（ 41 ， 42 ）。非侵袭性高级别状尿路上皮癌的诊断不需要免疫组化。这些病变的GATA3、CK5/6、CK7、CK20、高分子量细胞角蛋白和p63呈阳性（ 表1 ）。与低级别病变相比，高级别状尿路上皮癌可增加p53和MIB-1表达（ 43 ）。一部分高级别病变将显示CK5/6染色缺失（ 44 ）。 非侵袭性高级别尿路上皮癌具有涉及TP53基因或CDKN2A基因的遗传或表观遗传改变。据报道，70-80% 的非侵袭性尿路上皮癌存在TERT体细胞突变 （ 1 ）。PIK3CA，TSC1，HRAS，APC基因的突变已被报道。还鉴定了通过选定肿瘤抑制基因的启动子高甲基化实现的表观遗传沉默（ 31 ）。已经描述了 MicroRNA 的变化和 9 号染色体的丢失 （ 30 ）。 WHO/ISUP组织学分级是非侵入性高级别乳头状状尿路上皮癌的重要预后因素（ 45 ）。核发育不全的存在与疾病进展和更快的复发相关（ 1 ）。其他不良预后因素包括多灶性疾病和伴随尿路上皮原位癌（ 1 ）。多灶性疾病与疾病进展和较高的疾病相关死亡率有关。尿路上皮原位癌与较高的复发率相关。高MIB-1增殖指数与预后不良有关（ 32 ）。PTEN缺失的肿瘤显示复发率增加（ 34 ）。具有TP53和RB突变的肿瘤预后较差（ 46 ）。

结论

乳头状状尿路上皮肿瘤是外科病理学家经常发现的泌尿生殖系统标本。熟悉和了解临床特征、病因、组织学表现、相关辅助病情检查、分子改变和预后对于做出正确诊断和指导适当的临床管理非常重要。本章简要概述了目前已知的状尿路上皮肿瘤。